Mechanizmus
A plazminogén zimogénként szolgál, amely a plazminogénen belüli strukturális doméneken, az úgynevezett “kringle” doméneken keresztül az ép fibrinhez kötődve elindítja a fibrinolitikus kaszkádot. Szerkezetileg a kringle-domének aminosavak nagy hurkai, amelyeket diszulfidkötések stabilizálnak. Ezek a kringle-domének, amelyek a fibrinolitikus rendszeren belül számos enzimben jelen vannak, lehetővé teszik a plazminogénnek a karboxi-terminális lizinmaradványokhoz való kötődését, és a fibrinolízis első szakaszának tekintik őket. A plazminogén-kötődést a hemosztatikus trombusokban a karboxi-végső lizincsoportok eltávolítása szabályozza, amikor a vaszkuláris endotélsejtek által expresszált trombomodulin jelenlétében fibrin képződik. A trombomodulin megköti a trombint és elkezd karboxi-peptidáz B-t termelni, amely viszont lehasítja a szabad karboxi-terminális lizinmaradványokat., Ez a szabályozó lépés megakadályozza a hemosztatikus szerepet betöltő rögök idő előtti lízisét és korlátozza a plazminogén aktiválódását a nagy, aktívan képződő trombusokon. Ha azonban a plazminogén fibrinhez kötődik, a plazminogén szerkezetében konformációs változás következik be, ami növeli a plazminogén aktiválhatóságát.
A vizsgálatok szerint a plazminogén három különböző konformációs formában, alfa, béta és gamma formában létezik. Az alfa-konformáció egy zárt konformáció, és a plazminogén keringése során túlnyomórészt a megerősítéshez igazodik. A béta-konformáció vagy félig nyitott konformáció akkor fordul elő, amikor a plazminogén egy karboxi-terminális lizinmaradványon keresztül az intakt fibrinhez kötődik, és végül a gamma-konformációt teljesen nyitott konformációként írják le, és akkor fordul elő, amikor a plazminogén két karboxi-terminális lizinmaradványhoz kötődik. Emellett a szakirodalom szerint a keringő plazminogén hidrolízisreakciók révén módosulhat, amelyek a plazminogén fibrinhez való kötődési affinitásának növelését szolgálják. Ezek a konformációs formák és módosítások lehetővé teszik a plazminogén aktiválásának molekuláris szintű szabályozását.
A fiziológiailag legaktívabb plazminogén-aktivátor a szöveti plazminogén-aktivátor (tPA), amelynek termelése és kiválasztása túlnyomórészt endotélsejtekből történik. A tPA endoteliális felszabadulását számos helyi inger, többek között a nyíróstressz, a trombinaktivitás, a hisztamin és a bradikinin váltja ki. Szintézisében a tPA öt szerkezeti domént tartalmaz, ezek közül egy fibronectin finger domén, két kringle domén, amelyek a plazminogénben található kringle struktúrák homológjai, egy epidermális növekedési faktor analóg és egy szerin proteáz domén. A tPA termelődése először egyláncú fehérjeként történik, és ebben az egyláncú formában csökken a plazminogénhez való affinitása. Miután a plazmin termelődött, a plazmin pozitív visszacsatolási mechanizmusban működik, és a tPA-t a kétláncú formájává hasítja. Ennek a formának 10-szeresére nő az affinitása a plazminogén plazminná történő átalakításához, és felgyorsítja az átalakulás sebességét. A normál szabadalmi lumenben a tPA a gátlója, a plazminogénaktivátor-gátló-1 (PAI-1) moláris többlete révén elnyomott marad. Fibrin jelenlétében mind a plazminogén, mind a tPA képes kötődni, a PAI-1 koncentrációfüggő gátló hatása megszűnik, és a tPA elég közel kerül ahhoz, hogy a plazminogént aktív plazminná hasítsa. Ez az aktiválás a plazminogénben lévő Arg-Val peptidkötés hasításával történik, így keletkezik az aktív proteáz, a plazmin. Ez a hasítási esemény a plazminogén összes különböző aktivátorának hasonló aktiváló lépése, amelyek közül a tPA a legelterjedtebb.
Az urokináz típusú plazminogén-aktivátor (uPA) a második legfontosabb plazminogén-aktivátor, és a plazminogén aktiválásában való részvételén túl számos funkciója ismert. Ahhoz, hogy proteolitikusan aktív legyen és részt vegyen a plazminogén aktiválásában, az uPA az érrendszeri endotél sejtfelszíni receptorához kötődik. A tPA-hoz hasonlóan az uPA szekréciója egyláncú, a plazminogénhez alacsony affinitású formában történik, és a tPA-hoz hasonlóan van egy aktívabb, kétláncú formája is. Amikor az egyláncú uPA a sejtmembrán-receptorához kötődik, és amikor a plazminogén egy karboxi-terminális lizinmaradványon keresztül a közelben kötődik, a két proenzim kölcsönösen aktiválhatja egymást. Fontos megjegyezni, hogy összehasonlításképpen a plazminogén uPA által közvetített aktiválása a tPA-hoz képest kisebb szerepet játszik a plazminogén aktiválásában. Míg az uPA és a tPA a plazminogén fő aktivátorai, az irodalom számos más plazminogén-aktivátort is leír. Ezek közé tartozik a kallikrein, valamint a XIa és XIIa faktor. Ezeknek a proteázoknak a teljes plazmintermelésre gyakorolt összhatása a szakirodalom szerint körülbelül 15%.
Az aktiválást követően a plazmán belül léteznek olyan mechanizmusok, amelyek a plazminválaszt lebontják. A plazmin gátlása az alfa-antiplasmin által történik, amely a szerpin fehérjecsalád tagja, az alfa-antiplasmin viszonylag magas koncentrációban kering a plazmában, hogy gátolja a plazmin aktivitását. Ezzel párhuzamosan léteznek mechanizmusok a tPA és az uPA aktivitásának csökkentésére, ami a szerpin család két másik tagjának, a plazminogén aktivátor inhibitor-1 (PAI-1) és a plazminogén aktivátor inhibitor-2 (PAI-2) hatására történik.
A gyulladásos kaszkádokban részt vevő citokinek hatására számos sejttípus, köztük az endotélsejtek és a vérlemezkék szabadítják fel a PAI-1-et és a PAI-2-t. A PAI-1 az endotélsejtekben termelődik. A szintézis erősen szabályozott, és a keletkező PAI-1 aktív formában van, amely oldatban gyorsan bomlik. Így a következtetés az, hogy a PAI-1 és a PAI-2 felszabaduláskor szerkezetileg labilis, és stabilizálásra szorul. A stabilizáció a plazma egy vitronektin nevű keringő komponensén keresztül történik, a vitronektin és PAI komplex kevésbé mutat spontán inaktivációt, mint a PAI-1 önmagában, a fibronectin és PAI komplex ezután tovább stabilizálódik egy molekuláris zárási mechanizmusban, ligandumokhoz kötődve, ami korlátozza a PAI-1 labilis szerkezeti központját. Miután stabilizálódott, a PAI-1 és a PAI-2 irreverzibilis komplexeket képez a tPA és az uPA vágási helyein, gátolva azokat az érrendszeri térben. A kettő közül a PAI-1 magasabb koncentrációban létezik, és a PAI-2-vel összehasonlítva fiziológiailag a legaktívabb, és mind az uPA-t, mind a tPA-t gátolja. A PAI-2 összehasonlításképpen kimutatták, hogy minimális gátló hatással van a tPA-ra, és nem gátolja az uPA-t. Úgy gondolták, hogy a PAI-1 genetikai polimorfizmusai hozzájárulnak az ateroszklerotikus betegségek patogeneziséhez; a legújabb metaanalízisek azonban nem támasztják alá ezt a hozzájárulást.
Újabb bizonyítékok arra utalnak, hogy a zsírszövet endokrin szerepet játszik, és a plazminogén-aktiválásban egy zsírból származó plazminogén-aktivátor gátlót azonosítottak. A zsírszövetből származó plazminogénaktivátor-inhibitor termelése a teljes zsigeri testzsír mennyiségének növekedésével növekszik, ami a plazminogén-aktivációra gyakorolt gátló hatás fokozódását eredményezi, és a fibrinolízis diszregulációjához vezet. A PAI-1-nek a plazminogén-aktiváció gátlásán túlmenő szerepe is ismert, és bizonyítékok utalnak arra, hogy szerepe van az extracelluláris mátrix remodelling, a sejtadhézió és a motilitás serkentésében. E szerepek diszregulációja feltehetően hatással van a fibrotikus betegségekre, a daganatos áttétképződésre és a terhességi szövődményekre.
Összefoglalva, a plazminogén három különböző konformációs formában létezik, amelyek különböző hozzáférhetőséget biztosítanak a plazminogén aktiváló helyéhez. Az aktiválás több különböző katalitikus enzimen keresztül történhet, a tPA és az uPA a fiziológiailag legfontosabbak. E plazminogén-aktivátorok aktivitását elsősorban a PAI-1 és PAI-2 szabályozza, míg a plazminogén aktív formáját, a plazmint az alfa-antiplasmin, a PAI-1-gyel és PAI-2-vel azonos osztályba tartozó szerpin fehérje gátolja.