Összefoglaló
A PD-1-gátlónak nevezett új gyógyszerrel végzett immunterápia hatékony kezelési lehetőség lehet a nem kissejtes tüdőrákban (NSCLC) szenvedők számára, de eddig az orvosok nem tudták megjósolni, mely betegeknél válik be. Most egy Memorial Sloan Kettering tanulmány szerint a gyógyszer nagyobb valószínűséggel lesz hatásos azoknál, akiknek a tumor DNS-e sok olyan mutációt tartalmaz, amelyet a dohányfüstnek való kitettség okoz.
Highlights
- Az új gyógyszer csak néhány NSCLC-s betegnél működik.
- A dohányzás okozta mutációkat tartalmazó tumoroknál gyakran működik.
- A genomikai tesztek tájékoztathatnak arról, mely betegeknél érdemes alkalmazni a gyógyszert.
- A megállapítások számos ráktípus kezelését javíthatják.
Amikor az amerikai élelmiszer- és gyógyszerhatóság a múlt hónapban jóváhagyta a nivolumab (Opdivo®) gyógyszer alkalmazását előrehaladott, nem kissejtes tüdőrákban (NSCLC) szenvedő betegeknél, ez újabb mérföldkövet jelentett a rákterápiák új generációja számára, amely az immunrendszert a rákos sejtek elpusztítására szabadítja fel.
A PD-1 gátlónak nevezett gyógyszer eltávolítja az immunrendszer természetes fékét. A Memorial Sloan Kettering orvos-tudósai jelentős szerepet játszottak e megközelítés kifejlesztésében, amely a szokásos rákellenes terápiákkal kombinálva lenyűgöző eredményeket produkál. A PD-1-gátló hatékonysága a tüdőrák ellen különösen ígéretes, mivel a betegség nagyon gyakori, és sürgősen szükség van jobb kezelésekre.
A terápia figyelemre méltó eredményeket hozott, egyes betegeknél teljesen megszüntette az áttétes rákot. A PD-1-gátlók azonban az NSCLC-ben szenvedőknek csak 20-30 százalékánál hatásosak – és az orvosok eddig nem tudták megjósolni, hogy mely betegeknél van a legnagyobb esély a jótékony hatásra.
Most a kutatók tisztán látják, hogy ez a kezelés milyen típusú daganatok ellen hajlamos hatni. A pembrolizumabot, egy másik PD-1-gátlót kapó NSCLC-s betegek daganatainak DNS-változásait vizsgálva az MSK tudósai azonosítottak egy genetikai mintázatot, amely összefügg a sikeres kezeléssel. Ez a mintázat azokra a daganatokra jellemző, amelyek sok, dohányzás okozta mutációt tartalmaznak.”
A Science című folyóirat április 3-i számában közzétett eredmények iránymutatóak lehetnek a PD-1-gátlók tüdőrákos betegeknél történő alkalmazásához, és befolyásolhatják a klinikai vizsgálatok megközelítését is, amelyekben a gyógyszereket más ráktípusok esetében vizsgálják.
“A dohányzással kapcsolatos mutációk és az immunterápiára való reagálás közötti kapcsolat teljesen váratlan volt” – mondta Timothy Chan, az MSK rákkutatója, a kutatás vezetője. “És ez az első alkalom, hogy valaki kimutatta, hogy egy széles körű mutációs tájkép egyértelműen befolyásolja egy immunterápia kimenetelét.”
A dohányzás és a gyógyszer hatása közötti kapcsolat
A Dr. Chan által leírt mutációs tájkép jellemző azokra a sejtekre, amelyek DNS-e bizonyos vegyi anyagoknak – köztük a cigarettafüstben találhatóaknak – vagy sugárzásnak való kitettség következtében károsodott. A károsodás gyakran egyfajta genetikai hibához, az úgynevezett transzverzióhoz vezet.
Dr. Chan és munkatársai, köztük a tüdőrákra szakosodott Matthew Hellmann onkológus, aki a tanulmány társ-első szerzője, alapos DNS-szekvenálási elemzést végeztek 34 olyan NSCLC-s beteg daganatán, akiket pembrolizumabbal kezeltek, amelyet jelenleg a melanoma kezelésére használnak, és a tüdőrák és számos más rákbetegség klinikai vizsgálatában vizsgálnak. Felfedezték, hogy a betegek nagyobb valószínűséggel reagálnak a terápiára, ha a tumor DNS-ükben nagyszámú transzverziót mutatnak, ami a dohányzással összefüggő rákok jellegzetes tulajdonsága.
Azoknál a betegeknél, akiknek a daganatában ez a genetikai jellegzetesség volt, 72 százalékuknál a kezelés hat hónapig vagy tovább tartó, tartós előnyt jelentett. Összehasonlításképpen, ezek a válaszok csak azon betegek 13 százalékánál következtek be, akiknek a tumora alacsony transzverziószámot mutatott.
A genomikai teszt a kezelés irányítására
Míg az eredmények azt mutatják, hogy az NSCLC-ben szenvedő dohányosok és nemdohányzók egyaránt profitálhatnak az anti-PD-1 immunterápiából, a dohányosok sokkal nagyobb valószínűséggel reagálnak. “A tumor DNS-ének szekvenálásával viszonylag könnyen kideríthető, hogy egy beteg rendelkezik-e a “dohányzási szignatúrával”” – mondja Dr. Chan.
“Érdekes módon” – teszi hozzá – “azt találtuk, hogy a genomikai teszt elvégzése sokkal jobb módszer a válaszadók azonosítására, mint a betegek dohányzási előzményeire vonatkozó adatok gyűjtése”. Ennek oka az lehet, hogy a dohányzásra való fogékonyság emberenként eltérő, és a hasonló dohányzási múlttal rendelkező betegeknél nem biztos, hogy ugyanannyi mutáció van a tumor DNS-ében.”
A genetikai tesztek segíthetnek az orvosoknak és a betegeknek abban, hogy tájékozottabb döntést hozzanak arról, hogy az NSCLC esetében alkalmazzák-e az anti-PD-1 terápiát. Ez azt jelenti, hogy az immunterápiával nem kezelhető betegségben szenvedő betegek megkímélhetők a gyógyszer alkalmazásától és a mellékhatásoktól, amelyek gyakran enyhék, de egyes esetekben súlyosak vagy akár életveszélyesek is lehetnek.
Implikációk számos rákos megbetegedésre
Az eredmények hatása jóval túlmutat az ilyen speciális mutációs profillal rendelkező NSCLC-s betegeken. A dohányzás a tüdőrákon kívül számos más ráktípushoz is vezethet, többek között fej- és nyaki, hólyag- és nyelőcsőrákhoz. “Mindezek a dohányzással összefüggő rákok hasonló mutációs tájképpel rendelkeznek” – magyarázza Dr. Chan. Feltételezi, hogy bármely rák, függetlenül attól, hogy a szervezetben hol keletkezik először, nagyobb valószínűséggel lesz érzékeny a gyógyszerre, ha hordozza ezt a genetikai jellegzetességet.
A kutatók jelenleg a PD-1-gátlók klinikai vizsgálatát indítják el számos ráktípusban, remélve, hogy kiderítik, miért reagálnak egyesek, és mások miért nem. “Adataink alapján” – mondja Dr. Chan – “indokolt lehet, hogy ezeket a gyógyszereket elsősorban olyan betegeken teszteljük, akiknek a daganatában magas a transzverziós arány”, és így nagyobb esélyük lehet a válaszadásra.
Új felismerések a checkpoint-gátlók hatásáról
Novemberben Dr. Chan és munkatársai olyan eredményekről számoltak be, amelyek megmagyarázzák, hogy egy másik immunterápiás gyógyszer, az ipilimumab (Yervoy®) miért működik csak minden ötödik előrehaladott melanomás betegnél. Az említett tanulmány egyik következtetése az, hogy minél több mutációval rendelkezik egy daganat, annál nagyobb valószínűséggel reagál az ellenőrzőpont-gátlóként ismert gyógyszerekre, például az ipilimumabra, a nivolumabra és a pembrolizumabra.
Különösen az olyan mutációk jelenléte, amelyek a rákos sejteket új antigének – olyan anyagok, amelyeket az immunrendszer képes “meglátni” és válaszreakciót kiváltani ellenük – kifejezésére késztetik, úgy tűnik, összefügg az immunterápiára való reagálással.
Az új tüdőrákos tanulmány ezt a hipotézist támogatja. A transzverziók gyakran vezetnek a sejt genetikai kódjának megváltozásához, ami bizonyos esetekben új antigének termelődését eredményezheti. Az egyik magyarázat arra, hogy a magas transzverziószámú tüdődaganatok miért lehetnek érzékenyebbek egy ellenőrzőpont-gátlóra, az lehet, hogy az immunrendszer könnyebben felismeri őket.
“Nagyon fontos látni, hogy a mutációkkal és a melanomára adott immunterápiás válasszal kapcsolatos kezdeti megfigyeléseink más rákbetegségekre is alkalmazhatók” – jegyzi meg Jedd Wolchok orvos-tudós, vezető immunterápiás szakértő, a tanulmány társszerzője. “Ez megerősíti azt a meggyőződésünket, hogy az immunrendszer és a különböző rákos megbetegedések közötti kapcsolatnak vannak közös jellemzői.”
A kutatók bíznak abban, hogy ezek a meglátások lehetővé teszik, hogy még több, különböző ráktípusú beteg esetében még jobb eredményeket érjenek el. Dr. Chan megjegyzi, hogy a tudósok még csak most kezdik megérteni a tumor genetikai felépítése és az ellenőrzőpont-gátlókra való érzékenysége közötti kapcsolatot. A jövőbeni vizsgálatokból kiderülhet, hogy a dohányzástól eltérő tényezők – például az UV-fény vagy az öregedés – által kiváltott génváltozások hozzájárulnak-e a daganat immunterápiára való érzékenységének kialakulásához.