Survival in Primary Pulmonary Hypertension

A National Institutes of Health (NIH) 1980-ban létrehozott egy regisztert a primer pulmonális hipertóniáról (PPH), amely leírta a betegség klinikai jellemzőit és természetes lefolyását egy 5 éves időszak alatt.1 A medián túlélés 2,8 év volt, a túlélési arány 68%, 48% és 34% volt 1, 3, illetve 5 év alatt. A regiszter adatai alapján kidolgoztak egy egyenletet, amely a tüdőartériás nyomást, a jobb pitvari nyomást és a szívindexet tartalmazza a túlélés előrejelzésére.2

Tíz évvel az NIH regiszter lezárása után az intravénás epoprostenol (Flolan, Glaxo-SmithKline) lett az első, az FDA által jóváhagyott kezelés az előrehaladott PPH kezelésére. Az epoprosztanol antitrombotikus tulajdonságokkal rendelkezik a vérlemezkékre gyakorolt hatásával kapcsolatban, erős értágító mind a szisztémás, mind a tüdőartériákban, és pozitív inotróp tulajdonságokkal rendelkezik.3 A korai vizsgálatok azt mutatták, hogy az intravénás epoprosztanol, ha rövid távon adják, következetesebben eredményez értágítást, mint a kalciumcsatorna-blokkolók. Az első randomizált klinikai vizsgálat a PPH-ban azt mutatta, hogy az epoprostenol 12 hét alatt javította az életminőséget, a hemodinamikát, a terhelhetőséget és a túlélést.4 Az epoprostenol az előrehaladott PPH-ban szenvedő betegek standard kezelésévé vált.

Az epoprostenol hatása a PPH természetes lefolyására még nem teljesen ismert. Továbbra sem ismert, hogy az epoprosztenol befolyásolja-e a betegség folyamatát, vagy csak átmeneti klinikai javulást biztosít. E tanulmány célja az volt, hogy értékelje az epoprosztanol hosszú távú hatását a PPH túlélésére, és azonosítsa azokat a tényezőket, amelyek előre jelezhetik a kimenetelt.

Módszerek

A Rush Szívintézet Tüdőgyógyászati Szívbetegségek Központja kifejlesztett egy személyre szabott betegadatbázist, hogy minden epoprosztanáttal kezelt betegről összegyűjtse a specifikus változókat. Ez a vizsgálat az 1991. november 1. és 2001. december 31. között epoprostenollal kezelt konzekvens PPH-s betegekre terjedt ki. A PPH diagnózisát az NIH PPH-regiszterének kritériumai szerint állították fel.1 Minden beteg a New York Heart Association III. és IV. funkcionális osztályába (FC) tartozott az optimális gyógyszeres kezelés ellenére. A klinikai adatokat, a terheléses vizsgálatok eredményeit és a klinikai értékelés céljából elvégzett szívkatéterezéseket a betegek kórlapjaiból vettük ki. Ezt a nyilvántartást a Rush-Presbyterian-St Luke’s Medical Center intézményi felülvizsgálati bizottsága hagyta jóvá.

A futópados terheléses vizsgálatot Naughton-Balke protokoll szerint végezték. Minden betegnél megmérték a nyugalmi hemodinamikát, a szisztémás és pulmonális artériás oxigéntelítettséget és a szívteljesítményt. A legtöbb esetben az intravénás adenozin-kihívásra adott hemodinamikai választ egy bevált protokoll szerint mérték.5 Azokat a betegeket, akik az adenozinra az átlagos pulmonális artériás nyomás <30 mm Hg-ra történő csökkenésével reagáltak, kalciumcsatorna-blokkolókkal kezelték. A vizsgálatba bevont betegek tehát definíció szerint vagy olyanok voltak, akiket korábban kalciumcsatorna-blokkolókkal kezeltek, és nem javult a helyzetük, vagy olyanok, akiknél az értágító kihívásra adott akut válasz olyan mértékben korlátozott volt, hogy az előre jelezte a krónikus kalcium-blokkoló kezelés kudarcát.

Az epoprosztanol-terápiát egy Hickman-katéter szubkláviai vagy nyaki vénába történő behelyezését követően kezdték meg, és folyamatosan adagolták egy hordozható infúziós pumpa (CADD 1 Model 5100HF, Pharmacia Deltec) segítségével. Az epoprostenolt 2 ng/kg/perc dózissal kezdték, és fokozatosan növelték a maximálisan tolerálható dózisig a kezdeti kórházi tartózkodás alatt. A pulmonális hipertónia tüneteitől és az epoprostenol mellékhatásaitól függően ambulánsan tovább növelték az adagot. Az 1991 novembere és 1996 februárja között kezelt betegek egy nyílt, könyörületes felhasználású protokoll keretében kaptak epoprostenolt. 1996 februárjától (az FDA jóváhagyása után) a betegeket a beteg egészségbiztosítójának jóváhagyása után kezelték.

1991-től 1998-ig az volt a stratégiánk, hogy az epoprostenol adagját folyamatosan a maximálisan tolerálható dózisig emeltük. 1998-ban azonban nyilvánvalóvá vált, hogy a betegeknél a túl sok epoprosztenolnak káros következményei lehetnek.3 Ettől kezdve az epoprosztenol dózisát az időszakos szívkatéterezések alapján állítottuk be újra. Különösen azoknak a betegeknek a dózisát növelték tovább, akiknek a szívindexe az utólagos szívkatéterezés idején a normál érték alatt volt. Azoknak a betegeknek, akiknek a szívindexe a normál tartományban volt, ettől kezdve állandó dózist tartottak. Azoknak a betegeknek, akiknek a szívindexe a normálisnál magasabbnak bizonyult, csökkentették a dózisát. A dózismódosítás szempontjából a 2,5 és 4,0 L/perc/ m2 közötti értéket tekintettük a normál tartománynak.

A legtöbb betegnél hagyományos terápiát is alkalmaztak. Minden ellenjavallat nélküli betegnek warfarin antikoagulációt adtunk. A diuretikumokat szabadon írták fel és állították be. Digoxint írtak fel azoknak a betegeknek, akiknek csökkent a szívteljesítménye. A 90% alatti nyugalmi artériás oxigénszaturációjú betegeknek folyamatos orr oxigént írtunk fel, a terheléssel járó hypoxémiás betegeknek pedig orr oxigén viselését javasoltuk a tevékenységek során.

A mi gyakorlatunk, hogy az epoprostenollal kezelt betegeknél rendszeres időközönként klinikai értékelést végzünk, beleértve a terheléses vizsgálatot és a jobb szív katéterezést. Ezeket az eredményeket minden egyes elvégzett időpontban feljegyeztük. Az első utánkövetési időszak átlagosan 17±15 hónap, a második utánkövetési időszak 30±13 hónap, a harmadik utánkövetési időszak 43±14 hónap, a negyedik utánkövetési időszak 57±17 hónap, az ötödik utánkövetési időszak pedig 68±19 hónap volt. Minden beteg élethelyzetét 2001. december 31-én megerősítették.

Statisztikai elemzés

A kezdeti katéterezés időpontját használták indexdátumként a túlélés meghatározásához, amelyet Kaplan-Meier becsléssel számoltak ki. A betegeket cenzúrázták, ha tüdőátültetésen estek át, vagy ha elektív módon abbahagyták az epoprosztanol alkalmazását. Azokat a betegeket, akik az epoprostenol bevezetését követő első 30 napon belül meghaltak, kizárták a túlélési elemzésből. A várható túlélést minden beteg esetében az NIH képlete alapján számoltuk ki P(t)=A(x,y,z), ahol A(x,y,z)=EXP (0,007325x+0,0526y-0,3235z), x az átlagos tüdőartériás nyomás, y az átlagos jobb pitvari nyomás és z a szívindex.2 Az 1, 2 és 3 éves túlélés valószínűségét a következők adják: P(1)=0,75A; P(2)=0,65A; és P(3)=0,55A.

A megfigyelt túlélés arányát az egyes időszakokban χ2-analízis segítségével hasonlítottuk össze a várható túléléssel. Pearson-korrelációt használtunk az adenozinra való értágító válaszkészség és a túlélés közötti kapcsolat meghatározására. A túlélés és az FC, a hemodinamikai változók, valamint az epoprosztanol adagja közötti kapcsolat vizsgálatára az arányos-kockázati modellen alapuló univariáns elemzést alkalmazták. Az értékek átlag±SD-ben vannak megadva. Cox-regressziós modellt alkalmaztak a hemodinamikai prediktorok és az epoprosztanol adagjának mint folyamatos változónak a teljes túlélésre gyakorolt hatásának meghatározására. Logisztikus regressziós analízist alkalmaztak a dózis mint csoportosított változó és az első, második és harmadik követési időszakig tartó túlélésre gyakorolt hatás értékelésére. Kaplan-Meier-elemzést végeztünk a kiindulási és az epoprosztanol beindítása utáni FC mint a túlélést előrejelző tényező hatásának elemzésére. Páros t-tesztekkel vizsgálták a terheléses tesztek közötti különbségeket az egyes időszakokban vizsgálati eredményekkel rendelkező túlélő betegeknél.

Eredmények

Bázisjellemzők

A vizsgálati időszakban 162 olyan PPH-s beteg volt, akiknél epoprostenolt kezdtek adni. Az átlagéletkoruk 42,2 év volt, a nők és férfiak aránya 3:1 volt. Huszonkét betegnél (13,6%) családi PPH-t állapítottak meg. Negyvenhat százalékuk FC III, míg 54%-uk FC IV volt. Tizenhárom betegnél (8,0%) anorexigén okozta PPH volt. Tizenkét beteg (7,4%) az intravénás epoprosztanolra való áttérés idején a PPH kezelésére vizsgálati prosztatraciklin-analógot (szubkután treprosztinil) kapott. A betegeket átlagosan 36,3±27,1 hónapig és átlagosan 31,1±27,1 hónapig követték (a tartomány 1-122 hónap). Százhuszonhét (78,4%) betegnél végeztek terheléses vizsgálatot a kezelés előtt. Az átlagos terhelési idő 192±183 másodperc volt.

Százhuszonhét betegnél az epoprostenol beadása előtt a jobb szív katéterezéskor intravénás adenozinnal történő kihívást végeztek (1. táblázat). Kilenc betegnél nem végeztek kihívást, mert az orvos túl betegnek ítélte őket. Tizenhárom betegnél különböző okokból más szerrel végeztek kihívást, 13 betegnél pedig egy korábbi katéterezés alkalmával vazodilatátoros kihívást végeztek, és úgy ítélték meg, hogy nem reagáltak. Az adenozin 21%-os csökkenést okozott a pulmonális érellenállásban (tartomány: -20% és 64% között).

Az epoprosztanol adagolása

Eredmények

2001. december 31-ig 70 beteg (43,2%) meghalt, és 11 beteg (6,8%) tüdő- vagy szív-tüdő transzplantáción esett át Három betegnél elektívan abbahagyták az epoprosztanol alkalmazását. Egy beteg 3 évig javult, de végül refrakter jobb kamrai elégtelenség alakult ki nála, és úgy döntött, hogy abbahagyja az epoprosztanol szedését, hogy meggyorsítsa halálát, amelyet ezen elemzés szempontjából nem cenzúráztak. Az epoprostenolt 1 betegnél átmenetileg megszakították, ami az ő halálához vezetett, és ezt nem cenzúrázták.

Az epoprostenolterápia hatása a funkcionális osztályra, a terhelésre, a hemodinamikára és a túlélésre

Páros összehasonlításokat végeztünk a kiindulási és az 1. periódusbeli FC között. A 115 beteg közül, akiket az 1. időszakban értékeltek, az FC szignifikánsan javult, átlagosan 3,50-ről 2,50-re (P<0,001). A kiinduláskor FC III-as FC-vel rendelkező betegek 15,5%-a javult FC I-re, 56,9%-a javult FC II-re, és 27,6%-a maradt FC III-as az 1. időszakban. Azok közül a betegek közül, akik a megjelenéskor FC IV-esek voltak, 1,8% javult FC I-re, 19,3% javult FC II-re, 68,4% javult FC III-ra, és 10,5% maradt FC IV az 1. periódusban.

Párosított edzésadatok 87 beteg esetében álltak rendelkezésre a kiindulási és az 1. periódusban. A testmozgás ideje 217±192 másodpercről 432±282 másodpercre javult (P<0,0001). A 47 betegből álló, a 3. periódusig vizsgált alcsoportban az edzésidő a kiindulási 311±220 másodpercről 578±305 másodpercre javult az 1. időszakban és 658±265 másodpercre a 2. időszakban (P<0,001), de változatlanul 620±279 másodperc maradt a 3. időszakban (1. ábra).

One hundred fifteen patients underwent right heart catheterization at period 1 and showed a significant improvement in hemodynamics (Table 2). The hemodynamics from a subset of 61 patients who had assessments through period 3 showed similar improvements in between periods 1 and 2 but no additional changes over period 3 (Figure 2).

The observed survival was compared with the predicted survival based on the NIH registry equation. A megfigyelt túlélés 1, 2 és 3 év múlva 87,8%, 76,3% és 62,8% volt, és szignifikánsan nagyobb volt, mint a várt túlélés, amely 58,9%, 46,3% és 35,4% volt (P<0,001 minden időpontban, χ2 elemzés) (3. ábra). A megfigyelt túlélés a 4. és 5. évben 56%, illetve 47% volt.

Az epoprostenol adag és az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek hatása a túlélésre

A dózis mint folyamatos változó Cox-regressziós modelljét használva nem találtunk szignifikáns kapcsolatot a túlélés és az epoprostenol adagja között (OR 0,998; 95% CI, 0,99-1,01; P≥0,05). Az 1998 előtt és után alkalmazott 2 adagolási stratégia miatt összehasonlítottuk, hogy van-e különbség az 1998-tól kezdve kezelt betegek túlélésében az 1991 óta kezelt betegekéhez képest. Nem találtunk különbséget (OR 1,4; P>0,05).

A kísérő gyógyszeres kezelést egymástól függetlenül is megvizsgáltuk, hogy megállapítsuk, van-e kimutatható hatása a túlélésre. Nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a kimenetelben azoknál a betegeknél, akik warfarint, digoxint, diuretikumokat vagy kalciumcsatorna-blokkolókat kaptak.

A túlélés kiindulási prediktorai epoprostenolterápia mellett

A 3. táblázat a klinikai változók kiindulási és az 1. követési időszakban végzett, a túlélést előrejelző egyváltozós elemzésének eredményeit mutatja. A kiindulási terhelés ideje (P=0,03) és a pulmonális érellenállás változása adenozin-kihívás hatására (P=0,023) prediktív volt. Az egyetlen hemodinamikai mérés, amely előrejelezte a túlélést, a jobb pitvari nyomás volt (P=0,001). A Kaplan-Meier-elemzés szignifikáns különbséget mutatott azok között a betegek között, akik a megjelenéskor FC III és FC IV kategóriába tartoztak (4. ábra, P=0,0001 log-rank teszt alapján). A kezdeti FC III-as betegek esetében 3, illetve 5 év után 81%-os, illetve 70%-os volt a túlélés, ami lényegesen jobb, mint az NIH regiszterben szereplő betegek túlélése. Az FC IV-ben jelentkező betegek esetében a 3 és 5 éves túlélés 47%, illetve 27% volt.

A túlélés előrejelzői az 1. követési időszakban

Az 1. követési időszakig túlélő betegek közül az I. vagy II. FC-jű betegek 3 és 5 éves túlélési aránya 89% és 73% volt, míg a III. FC-jű betegeké 62% és 35%. Azoknak a betegeknek, akik az 1. időszakban FC IV-esek voltak, 42%-os volt a túlélésük 2 év múlva és 0%-os 3 év múlva (P<0,001) (5. ábra). Az 1. időszakot túlélő betegeknél olyan hemodinamikai változókat is elemeztünk, amelyek előre jelzik a későbbi túlélést. A szívindex változása (P=0,024) és az átlagos tüdőartériás nyomás (P=0,001) szignifikánsan összefüggött a túléléssel, csakúgy, mint a terhelési idő változása (P=0,013).

Az epoprostenolterápia morbiditása

A krónikus epoprostenolterápia egyik fő korlátja a krónikus bentlakásos katéterrel járó morbiditás. A teljes megfigyelési időszak alatt betegeinknél 119 helyi fertőzés volt a kilépési helyen (0,24/fő/év), 70 epizód szepszis (0,14/fő/év), 10 alagútfertőzés (0,02/fő/év) és 72 olyan eset, amikor a katétert ki kellett cserélni (0,15/fő/év). Négy beteg halt meg szepszisben, amely összefüggésben lehetett a katéterrel, és 1 beteg halt meg az epoprostenol-infúzió megszakítása után.

Diszkusszió

A primer pulmonális hipertónia progresszív pulmonális vasculopathiát jelent. Természetes lefolyását egy olyan korszakban, amikor még nem volt hatékony terápia, jól meghatározta az NIH Registry on PPH.2 Úgy tűnik, hogy a betegek túlélése összefügg azzal, hogy a jobb kamra mennyire képes alkalmazkodni a krónikusan emelkedett pulmonalis artériás nyomáshoz. Ezt tükrözi a jobb pitvari nyomás (a jobb kamra diasztolés funkciójának mérőszáma) és a szívindex (a jobb kamra szisztolés funkciójának mérőszáma), azok a hemodinamikai paraméterek, amelyek a kimenetel legerősebb előrejelzőinek bizonyultak.2 Ezenkívül az FC is erősen előrejelzi a kimenetet, ahogy azt a pangásos szívelégtelenséggel kapcsolatos vizsgálatokban is láttuk. Az NIH regiszterében nem végeztek kvantitatív mozgásmérést, de az epoprostenolt PPH-ban értékelő kezdeti klinikai vizsgálatban igen, és úgy találták, hogy az szintén előrejelzi a túlélést.4

A mi vizsgálatunk azt mutatja, hogy a krónikus intravénás epoprostenolterápia jelentősen meghosszabbítja a túlélést PPH-s betegeknél. Bár megfigyelésünk nem randomizált klinikai vizsgálaton alapult, az epoprostenollal végzett hosszú távú randomizált klinikai vizsgálat etikai szempontból már nem lehetséges, tekintettel az előrehaladott PPH-s betegek magas mortalitására. Az NIH regisztert a PPH természetes lefolyásának helyettesítőjeként használva azonban elfogadható összehasonlításként validálták.6 Tanulmányunk megerősíti az epoprostenol életminőséget, fizikai teljesítményt és hemodinamikát javító hatására vonatkozó rövid távú megfigyeléseket is.4 Érdekes módon a legtöbb fizikai és hemodinamikai javulás az első 12-18 hónap alatt következik be, és ezt követően csak kevés javulás következik be.

Ez a tanulmány az epoprostenol dózisának titrálásával is foglalkozott. Az 1990-es évek elején úgy vélték, hogy az epoprosztanol iránti tolerancia folyamatos dózisemelést igényel. Adataink cáfolják ezt a felfogást. Bizonyítottuk, hogy a dózisnak a normál tartományban lévő szívindexig történő titrálása lehetővé teszi a folyamatos klinikai és hemodinamikai előnyök elérését.

A Naughton-Balke protokollt alkalmazó terheléses vizsgálatról kiderült, hogy a túlélést is előre jelzi. Az NIH regiszterben a túlélést előrejelzőnek talált hemodinamikai alapparaméterek közül csak a jobb pitvari nyomás volt előrejelző az epoprostenollal kezelt betegeknél. Az NIH regiszterhez hasonlóan a túlélés összefüggött az epoprosztanol alkalmazásának megkezdésekor fennálló FC-vel, ami a közelmúltban elérhetővé vált egyéb terápiák miatt fontos szempont. Az intravénás adenozinra adott akut válasz az epoprosztanol krónikus hatásait is előre jelezte. Mivel az adenozin hasonló tulajdonságokkal rendelkezik, mint az epoprosztanol, arra számítottunk, hogy tükrözi a krónikus terápiától várható hemodinamikai hatásokat. Az adenozin vizsgálata betekintést nyújthat az adott beteg epoprosztanolra adott hosszú távú válaszába. Valószínű, hogy a jobban reagáló betegeknek kevésbé előrehaladott betegségük van.

Az epoprosztanol előnye az 1. periódusban volt a legnyilvánvalóbb, és ezt követően csak kis mértékű javulás következett be. A klinikai állapotromlás azonban lelassult, ami arra utal, hogy a betegség progresszív jellegét tekintve folyamatos előnyökkel járt. A terhelhetőség és a hemodinamika javulása fontos prognosztikai információt szolgáltatott. Ezenkívül a túlélés erősen korrelált az FC-vel az 1. követési időszakban. Ezek a megfigyelések befolyásolták a tüdőátültetéssel kapcsolatos ajánlásainkat. Adataink alapján, ha egy beteg jelentős javulást mutat a terheléstűrésben és a hemodinamikában, és az első utánkövetéskor FC I. vagy II. fokozatú, azt javasoljuk, hogy a tüdőátültetés szempontjából inaktív státuszba kerüljön. Azokat a betegeket, akik az első utánkövetéskor FC IV-esek, transzplantálni kell, amint rendelkezésre állnak a szervek. Azokra a betegekre vonatkozó ajánlásokat, akik az első utánkövetéskor FC III-as állapotúak, egyénre kell szabni.

Az epoprosztanol számos olyan farmakológiai tulajdonsággal rendelkezik, amelyeknek kedvezően kell hatniuk a PPH-ra. A szisztémás és a pulmonális érpálya potens értágítója, és ebben a tekintetben várhatóan csökkenti a pulmonális artériás nyomást akutan és krónikusan. Az epoprostenolt azonban csak olyan betegeknél alkalmazzák, akiket az értágítással szemben rezisztensnek tartanak, és ezért meglepő lenne, ha a tüdőartéria nyomására nagy hatást látnánk. Sorozatunkban a tüdőartéria-nyomás kezdeti átlagos csökkenése 8 mm Hg (13%) volt, és az idő múlásával nem nőtt. Az epoprosztanol erős antitrombotikus tulajdonságokkal is rendelkezik, elsősorban a vérlemezkeaggregációra gyakorolt hatása révén. Gyakorlatilag azonban minden epoprostenollal kezelt beteg kap warfarint, amely kezelés túlélési előnnyel jár. Így nem valószínű, hogy az epoprosztanol ezen a mechanizmuson keresztül jelentős hatást gyakorolna a betegség folyamatára.

A szívteljesítményre gyakorolt hatás azonban igen jelentős, és korrelál a hosszú távú túléléssel. Mivel a PPH-s betegeknél jellemzően alacsony a szívteljesítmény, a szívteljesítmény javulása valószínűleg hozzájárul a jobb kimenetelhez. Ez az inotróp hatás azonban eltér a pangásos szívelégtelenséggel kapcsolatos vizsgálatokban alkalmazott inotróp terápiáktól7-10 , és további megértést igényel az epoprostenolnak a pangó jobb kamrára gyakorolt egyedi hatásmechanizmusát illetően. Az epoprosztanol drámai hatást gyakorol a fizikai teljesítményre is. Mivel a hemodinamika csak a nyugalmi állapotot reprezentálja, úgy véljük, hogy ezeknek a betegeknek a terheléses vizsgálatát is el kell végezni. Végül, az érrendszeri remodelling fogalmát számos érbetegségben leírták. Mivel az epoprosztanolról és analógjairól kimutatták, hogy kultúrában gátló hatással vannak a simaizomsejtek növekedésére, továbbra is lehetséges, hogy ez egy másik lehetséges hatásmechanizmus.11

A költségesség mellett az epoprosztanol-terápiával kapcsolatos fő morbiditás a Hickman-katéteren alapuló fertőzések. Központunk tapasztalatai szerint a fertőzések aránya kisebb, mint a korábban publikált tanulmányokban, de még mindig a morbiditás egyik fő forrása.4,12,13 Figyelemre méltó, hogy nem észleltünk krónikus morbiditást egyetlen szervrendszerben sem (pl. agy, máj, vese vagy csontvelő).

A megfigyeléses vizsgálatnak több korlátja is van. Az NIH regiszter kohorszához képest a mi csoportunk sokkal betegebb volt. Az NIH regiszterben a betegek 29 százaléka FC II-es volt, míg a mi betegeink közül egy sem. Ezt úgy igazítottuk ki, hogy az NIH-egyenletet használtuk az egyes betegek túlélésének előrejelzésére, ahelyett, hogy az NIH-regiszter teljes túlélési adatait használtuk volna. A betegek klinikai indikáció alapján vizsgálatokon (terheléses és jobb szív katéterezés) estek át, és e vizsgálatok gyakorisága némileg változó volt. Egyeseknél a vizsgálatot logisztikai problémák (biztosítási fedezet vagy a központunktól távoli lakóhely) miatt korlátozták. Csak a túlélő betegeknél végeztek utóvizsgálatot, ami kedvezően torzíthatja az eredményeket. Ezenkívül a vizsgálat 10 éves időszaka alatt a gyakorlatunk fejlődött. Az első 5 évben nem végeztünk olyan következetesen terheléses vizsgálatot vagy hemodinamikát, mint a második 5 évben. Az adagolási stratégiánk is változott a megfigyelési időszak alatt.

Összefoglalva, a krónikus intravénás epoprostenol hatékony terápia a PPH-s betegek hosszú távú életminőségének és túlélésének javítására. Azt, hogy az alternatív adagolási rendszereken keresztül adott újabb prosztatraciklin-analógok vagy a PPH kezelésére szolgáló új terápiás osztályok hasonló jótékony hatással bírnak-e, még ki kell értékelni.

Lábjegyzetek