Beszélgetés Issam Zineh-vel, a CDER Klinikai Farmakológiai Hivatalának igazgatójával
A személyre szabott orvoslás meghatározása meglehetősen tág, de alapvetően arról beszélünk, hogy a genetikai vagy egyéb biomarker-információkat felhasználjuk a betegekkel kapcsolatos kezelési döntések meghozatalához. Ezek közé tartozhatnak olyan döntések, amelyek arról szólnak, hogy ki kapjon bizonyos típusú terápiákat vagy egy adott terápia meghatározott dózisát, vagy hogy kit kell gondosabban megfigyelni, mert hajlamos egy bizonyos biztonsági problémára. A genetika, farmakogenetika, személyre szabott orvoslás és farmakogenomika kifejezéseket felváltva használják a genetikai eltérések és azok gyógyszerekre adott reakciókra gyakorolt hatásának tanulmányozására.
Írja le a CDER részvételét ezen a területen.
Az elmúlt évtizedben a CDER proaktívan gondolkodott a személyre szabott orvoslásról a gyógyszerfejlesztés és a szabályozási döntéshozatal szempontjából. A 2000-es évek elején, amikor a humán genomprojekt a befejezéséhez közeledett, már tudtuk, hogy az emberi genomban mekkora a genetikai variabilitás. A Klinikai Farmakológiai Hivatal és a Központ magas rangú vezetői víziót fogalmaztak meg a genomikai tudományoknak a szabályozási felülvizsgálatba és a gyógyszerfejlesztésbe történő integrálásáról. Már 2001-ben elkezdtünk publikálni ebben a témában, és ezt az évek során folytattuk.
A CDER infrastrukturális programokat és felülvizsgálati kapacitást fejlesztett, hogy a személyre szabott gyógyászati kezdeményezések élvonalába kerüljön. Legutóbb más FDA-központokkal együttműködve igyekeztünk biztosítani, hogy időben informatív és pragmatikus iránymutatást és politikát dolgozzunk ki a személyre szabott gyógyászatról.
Hogyan működik ez?
Azt hiszem, jól működik. A kihívást az jelentette, hogy a személyre szabott orvoslásnak sok mozgó része van.
A személyre szabott orvoslás általában két elemből áll. Az egyik a gyógyszer, biológiai vagy egyéb terápiás beavatkozás, a másik pedig a diagnosztikai teszt. Nemcsak a CDER politikáit kellett kidolgoznunk, hanem a személyre szabott orvoslással kapcsolatos többközpontú politikákat, amelyekben részt vesz az Eszközök és Radiológiai Egészségügyi Központ (CDRH), a Biológiai Értékelési és Kutatási Központ és más FDA-központok. Véleményem szerint nagy kihívást jelentett ennek a kölcsönhatásnak a koordinálása 2008 és 2011 között, főként azért, mert a központok fizikailag nem voltak egymás közelében.
Most, hogy a CDER és a CDRH ugyanazon az egyetemen van, a központok között sokkal szorosabb együttműködés alakult ki a közös iránymutatás-fejlesztés, valamint a szabályozási felülvizsgálati tapasztalatok és folyamatok megosztása terén. Az elmúlt körülbelül egy évet sikerként értékelem, és a jövőben sokkal könnyebb lesz a koordináció, most, hogy közelebb vagyunk egymáshoz, és jobban felismerjük, hogy együtt kell működnünk néhány ilyen fontos munkatermék előállítása érdekében.
Mondta már valaki, hogy “Nem, ez nem a helyes út”, vagy volt bármilyen nézeteltérés ezen a területen?
Ez egy nagyszerű kérdés. Az ipar szempontjából a személyre szabott orvoslás sok ígéretet hordoz magában. Az az elképzelés, hogy azonosítani lehet a betegek azon alcsoportjait, amelyek nagyobb valószínűséggel reagálnak egy adott kezelésre, nagyon vonzó volt. Az a tény, hogy egy biomarker segítségével azonosítani lehet ezeket a betegeket, olyasmi volt, amit sok vállalat keresett.
Az emberek úgy érezték, hogy az onkológián kívül nem sok siker született. Azonban a közelmúltban más terápiás területeken jóváhagyott gyógyszerek közül néhány figyelemre méltó volt a személyre szabott gyógyászati tulajdonságaik miatt. Például nemrégiben engedélyeztek egy új gyógyszert a cisztás fibrózis kezelésére, és számos más terápiás területen is volt aktivitás, ami azt jelzi, hogy a tudományt most már szélesebb körben lehet alkalmazni a hematológián és az onkológián kívüli területeken is.
Az emberek nem vitatják azt az elképzelést, hogy a személyre szabott orvoslással finomítani lehet a kockázat/haszon megértését. A fő vitapont az, hogy hogyan lehet ezt ténylegesen megtenni. Milyen vizsgálati tervekre van szükség? Milyen bizonyítékokra van szükség? Ha egy bizonyos biomarker-csoportot vizsgálunk, milyen bizonyítékokra van szükségünk a másik csoport esetében, amely esetleg nem tartozik ebbe a kategóriába (azaz “negatív” a biomarkerre)? Tehát néhány kérdés még mindig a levegőben lóg. De nem, nem hiszem, hogy a személyre szabott orvoslás elvét ellenzik.
Az iparról beszélt korábban – mi az ipar általános reakciója a személyre szabott orvoslás koncepciójára?
Ha az iparral beszélünk, úgy tűnik, nagy lelkesedést vált ki, hogy merre tarthat a tudomány. Úgy gondolom, hogy ez különösen igaz, mivel számos iránymutatást tettünk közzé ezen a területen, vagy ígéretet tettünk arra, hogy a PDUFA újbóli engedélyezésének keretében kidolgozzuk azokat.
Néhány vállalatnak vannak személyre szabott gyógyászati csoportjai, bár ezeket “farmakogenomikai” csoportoknak vagy “réteggyógyászati” csoportoknak is nevezhetjük, amelyek nyilvánvalóan nagyon lelkesek a tudomány iránt. Egy nemrégiben készült felmérés azonban mintegy 20 nagyvállalat gyógyszerkészítmény-portfólióját vizsgálta meg, és kimutatta, hogy nagyon kis kisebbségük tartalmazott olyasmit, amit rétegzett vagy személyre szabott orvoslásnak lehet nevezni. Ha az iparban dolgozó embereket megkérdezzük erről, néhányan úgy érzik, hogy ez azért van, mert nincs egyértelmű szabályozási útvonal vagy iránymutatás.
Azért dolgoztunk, hogy létrehozzuk ezt a keretet. Iránymutatásokat dolgoztunk vagy dolgozunk ki, hogy segítsük az embereket abban, hogy a gyógyszerfejlesztés korai fázisaiban beépítsék a személyre szabott orvoslás elveit, majd a gyógyszerfejlesztés későbbi fázisaiban felhasználják ezeket az információkat a betegkiválasztással vagy a klinikai vizsgálatok tervezésével kapcsolatos döntések meghozatalához. Úgy gondolom, hogy ez az iránymutatás, valamint a CDER, a CDRH és a többi központ közötti összehangolt felülvizsgálati folyamatok kialakítása iránti elkötelezettségünk nagyobb bizalmat fog teremteni a személyre szabott gyógyszerek kezelésére szolgáló szabályozási keretrendszer meglétét illetően.
Milyen időkeretről van szó?
Tavaly februárban tettük közzé a korai fejlesztés során alkalmazott farmakogenetikáról szóló iránymutatás-tervezetet, és a nyilvánosságtól érkeztek észrevételek. Jelenleg folyamatban van az iránymutatás módosítása ezen észrevételek alapján. Egy másik vonatkozó iránymutatás a gyógyszerfejlesztés későbbi fázisaiban alkalmazott dúsítási stratégiákról szól, és a dúsítás egyik típusaként genomikai komponenst is tartalmaz. Ezt az iránymutatást a legutóbbi, a vényköteles gyógyszerek felhasználási díjáról szóló törvény (PDUFA IV) keretében ígérték, és jelenleg dolgoznak rajta. A kísérő diagnosztikáról szóló irányelvtervezetet és meghatározási útmutatót is kiadtunk, amelynek véglegesítése folyamatban van. Még egy iránymutatás, ez a társfejlesztésről szól, és a korai szakaszban van.
A gyógyszerek és diagnosztikumok egyidejű felülvizsgálatának összehangolására szolgáló különböző irányelveken és eljárásokon is dolgozunk, amint a beadványok vizsgálati új gyógyszer iránti kérelem, új gyógyszer iránti kérelem vagy biológiai engedély iránti kérelem keretében beérkeznek. Ami tehát az időkeretet illeti, az iránymutatások és egyéb dokumentumok a végleges formában történő kiadástól a fejlesztés korai szakaszáig terjednek.
Hogyan érintette a PDUFA újbóli engedélyezése a személyre szabott gyógyászat területét, ha érintette egyáltalán?
A PDUFA V közelmúltbeli újbóli engedélyezésében szereplő egyik fejlesztési javaslat a személyre szabott gyógyászathoz kapcsolódik. A javaslat kidolgozásakor meggyőző tudományos és üzleti érvekkel támasztottuk alá a felülvizsgálati folyamatot támogató infrastruktúra további bővítését. Számos jó példát mutattunk be arra, hogy a felülvizsgálat hogyan járult hozzá a személyre szabott gyógyászat előmozdításához, és az érdekeltek és az iparág egyetértett ezzel.
Ez eredményeképpen ez a bővítési javaslat lehetővé teszi, hogy a CDER-nél a személyre szabott gyógyászat területén a felülvizsgálat és az iránymutatás kidolgozása érdekében több munkatársat foglalkoztassanak. A javaslat tartalmaz egy olyan rendelkezést is, amely nyilvános munkaértekezletet tart annak feltárására, hogy az FDA, az ipar, a külső tudósok és a konzorciumok hogyan tudnak rugalmasabban együttműködni a biomarker-tudomány, a farmakogenomika és a személyre szabott orvoslás egyéb részterületeinek előmozdítása érdekében.
Az új javaslat tehát több munkatársat és több lehetőséget biztosít a párbeszédre. Ez a két dolog, valamint a szakpolitikák kidolgozásában és felülvizsgálatában elért előrelépésünk azt jelenti, hogy nagyon jó helyzetben leszünk a következő öt év folyamatos fejlődéséhez.
Végezetül, hogyan hat majd a személyre szabott orvoslás a betegekre?
Nos, ez a kulcskérdés. Ahhoz, hogy megértsük a farmakogenomika ígéretét, nézzük meg, hogyan kezeljük jelenleg a betegeket. Ha például magas vérnyomással keresi fel az orvosát, akkor ő a számos vérnyomáscsökkentő gyógyszer közül bármelyiket adhatja Önnek, nagyon kevés információ alapján arról, hogy mi fog Önnek beválni. Valójában lehet, hogy semmilyen más indoklás nincs arra, hogy miért kapja az adott gyógyszert, mint az, hogy a biztosítása fedezi, vagy hogy az orvosnak vannak elérhető mintái. Ha a gyógyszer négy-hat hét alatt nem válik be, előfordulhat, hogy átváltanak egy másik gyógyszerre, vagy egy másik gyógyszert adnak az elsőhöz.
Megtanultuk, hogy ez a próba és tévedés módszer a betegek elégedetlenségéhez, rossz klinikai eredményekhez és nagyobb költségekhez vezet, különösen a krónikus betegségek esetében. Sok helyzetben azonban ez az empirikus megközelítés a legjobb megközelítésünk. A személyre szabott orvoslás célja a klinikai döntéshozatal egyszerűsítése azáltal, hogy a genetikai tesztek vagy biomarkerek révén rendelkezésre álló biológiai információkat felhasználva azt mondjuk, hogy “e profil alapján úgy gondolom, hogy Ön nagyobb valószínűséggel reagál az A vagy a B gyógyszerre, vagy kevésbé valószínű, hogy a C gyógyszerre mellékhatása lesz”. Az elképzelés lényege, hogy a betegeket a megfelelő gyógyszeres kezeléshez juttassuk, méghozzá minél hamarabb.
Ha a személyre szabott orvoslás koncepcióit már korábban be tudjuk építeni a hatósági felülvizsgálatba és a gyógyszerfejlesztésbe, akkor olyan gyógyszereket fejleszthetünk ki, amelyek nagyobb valószínűséggel lesznek sikeresek az alpopulációkban. A gyógyszerfejlesztés részeként már előre azonosíthatnánk azokat a betegeket, akik a legnagyobb valószínűséggel bizonyítják, hogy a gyógyszer működik, ha a gyógyszer valóban működik. Ez ideális esetben hatékonyabb gyógyszereket eredményezne, és jobban megértenénk azokat a populációkat, amelyekben ezek a gyógyszerek hatnak. Emellett több ismeretet kapnánk a biztonsági profilokról, jobb képet kapnánk arról, hogy kiknél fordulhatnak elő súlyos vagy életveszélyes mellékhatások, és további információkat kapnánk az adagolásról. Ha mindezeket összeadjuk, sokkal kifinomultabb megközelítést kapunk a betegek kezeléséhez a gyógyszerek kiválasztása, a gyógyszeradagolás és a betegmegfigyelés tekintetében.
###
Issam Zineh a Klinikai Farmakológiai Hivatal (OCP) igazgatója és a CDER/FDA Transzlációs Tudományok Hivatalának Biomarker Minősítési Programjának társigazgatója. Dr. Zineh 2008-2012 között az OCP genomikai igazgatóhelyettese volt. Tapasztalt klinikai gyógyszerész, aki korábban a Floridai Egyetem (UF) Gyógyszerészeti és Orvosi Főiskolájának oktatója és az UF Farmakogenomikai Központjának társigazgatója volt. Dr. Zineh a Northeastern Universityn szerzett gyógyszerészi diplomát, és a Duke University Medical Centerben végzett rezidensként. Kardiovaszkuláris farmakogenomikai ösztöndíjat kapott az UF-en, ahol az MPH fokozatot is megszerezte egészségpolitikából és menedzsmentből. A klinikai farmakológia, a farmakoterápia és a farmakogenomika elismert szakértője. Dr. Zineh a Coriell Personalized Medicine Collaborative Pharmacogenomics Advisory Group elnöke, és tagja a Centers for Disease Control and Prevention EGAPP irányítóbizottságának. Az OCP igazgatójaként Dr. Zineh tagja a CDER felsővezetői csoportjának, és közel 150 szabályozási tudósból álló személyzetet vezet az FDA azon erőfeszítéseiben, hogy az alkalmazott klinikai farmakológia révén javítsa a gyógyszerfejlesztést és előmozdítsa a szabályozási innovációt.