Bringing everyone to the table – findings from the 2018 Phelan-McDermid Syndrome Foundation International Conference

Clinical Trials Update tabella argomenti di discussione di preoccupazione. Mostra le cinque principali preoccupazioni sollevate dalle famiglie durante la sessione di studi clinici. Le famiglie sia di bambini piccoli che di pazienti adulti hanno espresso preoccupazioni per il fatto che gli studi clinici includessero fasce d’età ristrette, mentre tutte le fasce d’età hanno espresso preoccupazioni per quanto riguarda gli oneri di viaggio e finanziari per le famiglie che partecipano a studi di ricerca

Sessione 2: Epilessia, Jimmy Holder, MD, PhD, Baylor College of Medicine

Questa sessione ha fornito una panoramica della semiologia delle crisi, definizioni e work-up, così come una revisione della letteratura pubblicata sull’epilessia nella PMS. Una prevalenza dal 14 al 70% è riportata in 12 studi retrospettivi sull’epilessia nella sindrome premestruale, e il 41% in uno studio prospettico. Uno studio suggerisce che il rischio di epilessia può aumentare con l’età con una prevalenza del 60% nei pazienti di 18 anni rispetto al 30% di tutti i pazienti esaminati in una coorte. In una serie di casi di sei pazienti italiani con sindrome da delezione 22q13.3, 3/6 avevano epilessia (anche se uno con una storia di meningite), 1/6 portava una delezione che non coinvolgeva SHANK3, e tutti e 6 avevano un “decorso benigno” come descritto dagli autori. Holder et al hanno analizzato i dati clinici di 24 pazienti con PMS nel loro studio e riportano una prevalenza di almeno una crisi nella vita nel 46% (11 di 24) con un’età media di insorgenza di 5,2 anni (range 14 mesi a 14 anni). Il carico di crisi variava da 1 a 100 al giorno e il tipo di crisi più comune era l’assenza atipica, anche se sono state riportate anche crisi tonico-cloniche generalizzate, atoniche, miocloniche e focali. Lo stato epilettico è stato riportato nel 20% dei pazienti e il 18% ha anche soddisfatto i criteri per la sindrome di Lennox-Gastaut. Gli EEG erano anormali nel 67% dei pazienti: 1) rallentamento o assenza di un ritmo occipitale dominante (42%), 2) scariche focali a punte e onde (38%), e 3) scariche generalizzate a punte e onde (19%). Non c’era alcuna correlazione tra le anomalie della risonanza magnetica cerebrale e l’attività elettrica anormale sull’EEG. I dati preliminari degli studi di risonanza magnetica funzionale nella PMS rivelano reti di associazione sparse rispetto ai controlli normali, ma gli studi sono ancora in corso. Nessun farmaco specifico anti-sequestro è stato trovato superiore. Infine, il dottor Holder ha esaminato i dati preliminari non pubblicati generati dallo studio di storia naturale della PMS in corso, che ha eseguito l’analisi longitudinale di EEG in 16 pazienti con PMS e ha trovato 43% hanno epilessia. Il rallentamento generalizzato è l’anomalia più frequentemente visto. È interessante notare che la prevalenza di scariche epilettiformi sull’EEG è aumentata al 75% quando le registrazioni EEG sono state estese durante la notte rispetto al 25% degli EEG di routine, ma nessuna crisi è stata catturata in nessuna di queste registrazioni EEG (dati non pubblicati). Infine, ci sono alcuni dati che suggeriscono che i pazienti che portano una mutazione puntiforme di SHANK3 possono essere più inclini alle crisi.

Le discussioni al tavolo hanno rivelato preoccupazioni attraverso i seguenti temi principali: 1) preoccupazione per l’identificazione e il trattamento delle crisi, 2) preoccupazione per i tempi e le indicazioni per EEG e MRI, 3) confusione sull’interpretazione dei risultati EEG, 4) l’onere di registrare e registrare accuratamente le crisi, 5) un interesse nella relazione tra crisi e regressione dello sviluppo, pubertà, ed età di esordio, e, infine, 6) preoccupazione per come l’epilessia potrebbe avere un impatto sulla loro famiglia (Vedi Fig. 2). La discussione del panel ha toccato questi temi. Il gruppo ha riportato una mancanza di prove di qualsiasi correlazione tra l’età di insorgenza delle crisi e i cambiamenti puberali. Non c’è una chiara età in cui i pazienti con sindrome premestruale hanno un rischio maggiore o minore di sviluppare convulsioni. Inoltre, il ruolo dei risultati dell’EEG nella cura dei pazienti con disturbi del neurosviluppo è ancora sotto studio in molti disturbi, oltre alla PMS. Per ora, l’EEG deve essere interpretato nel contesto dei sintomi presentati dal singolo paziente e può effettivamente normalizzarsi con il tempo. Ulteriori ricerche in questo settore sono necessarie. Il panel ha anche affrontato le questioni riguardanti il ruolo del cannabidiolo nella sindrome premestruale e ha convenuto che sarebbe una degna indagine futura, anche se ha ammonito che è importante monitorare attentamente i livelli dei farmaci concomitanti.

Tavolo dell’epilessia argomenti di discussione di preoccupazione. Mostra le sette principali preoccupazioni sollevate dalle famiglie riguardo all’epilessia. In tutti i gruppi di età, le famiglie si sono preoccupate della capacità di identificare e trattare accuratamente le crisi. Inoltre, molte famiglie hanno sollevato preoccupazioni su come la presenza di epilessia può avere un impatto su altri aspetti della salute del paziente PMS come la regressione dello sviluppo

Sessione 3: Comportamenti difficili, Nathan Call, MD, Emory University School of Medicine

Questa sessione ha fornito una panoramica dei comportamenti difficili che si incontrano in molte famiglie colpite da disabilità del neurosviluppo in generale. Il Dr. Call ha riconosciuto la pervasività dei disturbi comportamentali in molti disturbi, ma ha notato che la prevalenza esatta è difficile da accertare a causa della soggettività della segnalazione. In particolare, i problemi di comportamento possono avere un impatto negativo sia sull’individuo che sui caregiver. Per l’individuo, l’aggressività e l’irritabilità possono portare a danni fisici, stigmatizzazione ed esclusione dalla comunità. Per i caregiver, questi comportamenti impegnativi hanno un impatto negativo sul funzionamento della famiglia, diminuiscono la soddisfazione coniugale, portano a tassi più elevati di problemi di comportamento nei fratelli e, infine, possono portare alla disoccupazione dei genitori. Il Dr. Call ha anche esaminato i due approcci fondamentali per l’intervento: la psicofarmacologia e la terapia comportamentale. Iwata et al. hanno cercato di capire la funzione del comportamento e hanno sviluppato un modello di “trattamento basato sulla funzione”. In questo modello, il team di trattamento cerca di capire lo scopo che il comportamento serve all’individuo e divide i comportamenti in due grandi categorie: 1) un comportamento sociale che richiede un’altra persona per raggiungere l’obiettivo (es. avere bisogno che la mamma mi porti un biscotto), o 2) un comportamento automatico che non richiede nessun altro per raggiungere l’obiettivo (es. colpirsi in testa perché ci si sente bene). Più di 40 anni di ricerca e più di 170 pubblicazioni su più di 25 riviste hanno dato risultati inconcludenti con una generalizzabilità limitata a causa delle piccole dimensioni del campione e di una tendenza a pubblicare solo risultati positivi. Infine, il dottor Call ha esaminato diverse aree di ricerca in corso nel trattamento della pica, encopresi, e lo sviluppo di dispositivi indossabili progettati per rilevare l’aggressività in modo quantificabile. Per la pica, Call et al. hanno impiegato un modello di trattamento basato sulla funzione e hanno dimostrato un miglioramento della pica in 13 bambini con disabilità di sviluppo che sono stati visti al Severe Behavior Program del Marcus Autism Center. Il suo gruppo ha anche dimostrato un miglioramento significativo nell’encopresi utilizzando un approccio multidisciplinare dopo 4 settimane di terapia intensiva in un piccolo gruppo di 20 pazienti. Stanno progettando di espandersi a una coorte più grande di 150 pazienti con disturbo dello spettro autistico. Infine, il suo gruppo sta lavorando con ingegneri biotecnologici per progettare un dispositivo indossabile che discernerà tra movimenti aggressivi e non aggressivi. I risultati preliminari hanno mostrato una precisione complessiva dell’80,3%, una specificità del 41,5% e una sensibilità del 95,4%. Questo studio è in corso (NIH R21 MH104363).

Le discussioni al tavolo hanno rivelato preoccupazioni attraverso i seguenti temi principali: 1) preoccupazioni generali per l’aggressività e l’agitazione che vanno dal colpire/mordere alle urla/scatti di risate, 2) preoccupazione per l’educazione alla toilette, 3) gestione della pica, 4) l’importanza di lavorare con un terapista comportamentale su nuove strategie e l’identificazione dei fattori scatenanti, 5) preoccupazione per la sicurezza del loro bambino, e infine, 6) sentirsi esclusi dalla comunità (vedi Fig. 3). Inoltre, i dati di PollEverywhere hanno rivelato che le famiglie/caregiver si rivolgono più spesso al loro coniuge e ai terapisti comportamentali per il supporto quando sono alle prese con comportamenti difficili (vedi Fig. 4). La tavola rotonda ha toccato questi temi, concentrandosi principalmente sull’addestramento alla toilette, l’analisi dei fattori scatenanti del comportamento e la gestione della pica. Il Dr. Call ha esaminato l’approccio che il Marcus Autism Center adotta, compreso un programma di 2 settimane di ricovero per l’uso della toilette basato sul rinforzo positivo dei tentativi di successo nell’uso della toilette. Lavorano anche a stretto contatto con i colleghi gastroenterologi per affrontare una ragione fisiologica sottostante all’incontinenza. Il panel ha anche sottolineato la pervasività di questo problema in molti disturbi dello sviluppo, tra cui la sindrome dell’X fragile, in cui il 20% dei pazienti non raggiunge l’autonomia igienica entro i 18 anni di età, e questo è stato trovato correlato alla loro capacità di comunicare. Regimi di toilette più strutturati potrebbero essere necessari nei pazienti non verbali. Il Dr. Call ha anche esaminato l’approccio del Marcus Autism Center alla pica, che consiste nell’insegnare ai bambini con disabilità a scambiare oggetti non alimentari con oggetti di valore, come uno snack preferito. Finally, the panel reinforced the importance of carefully analyzing behaviors which seem unprovoked as many of these seemingly random acts are still an attempt to communicate a need.

Challenging Behaviors table discussion topics of concern. Demonstrates the concerns raised by families during the challenging behaviors session. Overall, families of young children had fewer concerns regarding this topic, while agitation was seen throughout all older age groups. Additionally, struggles with toilet-training were commonly reported among families of older patients

PollEverywhere Infographic: Who do you turn to when your child has problem behaviors? È un’infografica generata da un sondaggio delle famiglie PMS che riflettono su chi si rivolgono quando il loro bambino ha comportamenti difficili. La dimensione del carattere è positivamente correlata alla frequenza di segnalazione da parte dei genitori. Le risposte più frequentemente riportate sono state il coniuge, il terapista di analisi comportamentale applicata (ABA) e il pediatra

Sessione 4: Genetica 101, Pilar Magoulas, MS, GC, Texas Children’s hospital

In questa sessione, Pilar Magoulas ha rivisto i concetti genetici di base tra cui la terminologia di organizzazione cromosomica, i tipi di varianti genetiche e le metodologie disponibili per i test genetici. Ha anche esaminato la genetica della PMS, in particolare. La maggior parte (80%) degli individui con PMS sono portatori di una delezione che coinvolge il braccio lungo del cromosoma 22 (22q13.3), e il restante 20% sono formazioni ad anello o traslocazioni. La dimensione media della delezione è di 4,5 Mb. Ci sono fino a 108 geni in questa regione, e le delezioni più grandi tendono a coinvolgere più geni. È ben accettato che la regione minima critica per manifestare i sintomi della PMS coinvolge il gene SHANK3. È controverso se le delezioni che risparmiano SHANK3 debbano essere classificate come PMS. SHANK3 codifica una proteina importante per lo sviluppo sinaptico neuronale. La perdita di una copia funzionale di SHANK3 è sufficiente a causare disfunzioni neurologiche che si manifesteranno come difficoltà di apprendimento, disabilità intellettiva, ritardo del linguaggio e problemi comportamentali.

Le discussioni al tavolo hanno rivelato preoccupazioni attraverso due temi principali: 1) importanza della consulenza genetica per capire i loro rapporti genetici e il rischio stimato per altri membri della famiglia e 2) correlazioni genotipo-fenotipo (Fig. 5). La preoccupazione principale tra i genitori era quando era indicato il test per i genitori. La maggior parte delle famiglie ha convenuto che lavorare con i consulenti genetici è stato prezioso per aiutare ad interpretare i rapporti genetici e per guidare le indicazioni per il test di altri membri della famiglia, compreso il test dei genitori. Molte famiglie sono anche interessate al ruolo di altri geni nella regione, anche se il gruppo di esperti ha spiegato che la stragrande maggioranza dei sintomi legati alla sindrome premestruale può essere spiegata dalla disfunzione di SHANK3. Il pannello ha anche sottolineato l’importanza di partecipare al registro internazionale PMS per esplorare ulteriormente le correlazioni genotipo-fenotipo, che viene utilizzato per generare ipotesi per studiare sistematicamente oltre a servire come fonte di riferimento per futuri studi clinici. Infine, le famiglie hanno discusso i tipi di test genetici disponibili con particolare attenzione alle opzioni per i test prenatali. Il gruppo di esperti ha esaminato i test attualmente disponibili, tra cui l’amniocentesi o il prelievo dei villi coriali, che possono testare le mutazioni familiari note. Il test prenatale non invasivo (NIPT), un esame del sangue materno per rilevare frammenti di DNA fetale, tuttavia, è disponibile solo per trisomie comuni e microdelezioni selezionate di almeno 7 Mb di lunghezza.

Genetica 101 tavolo di discussione argomenti di preoccupazione. Mostra le due principali preoccupazioni sollevate dalle famiglie durante la sessione Genetica 101. Tutti i gruppi di età hanno espresso l’importanza di lavorare con un consulente genetico per comprendere appieno i dettagli del rapporto genetico e il rischio stimato per gli altri membri della famiglia. Inoltre, i gruppi di età più avanzata erano interessati a comprendere la relazione tra le presentazioni cliniche e i genotipi molecolari, compreso il ruolo dei geni diversi da SHANK3

Sessione 5: Disfunzione gastrointestinale, Kent Williams, MD, Nationwide Children’s, gastroenterologo

In questa sessione, il dott. Williams ha fornito una panoramica delle complicazioni gastrointestinali comuni associate ai disturbi del neurosviluppo, in particolare la stitichezza, che colpisce oltre la metà dei pazienti nella sua clinica dei disturbi dello spettro autistico. Ha sottolineato l’importanza di riconoscere i segni e i sintomi della stitichezza: consistenza dura, feci troppo grandi, defecazione faticosa o dolorosa, incontinenza delle feci e diminuzione della frequenza dei movimenti intestinali. Ha sottolineato che la stitichezza non trattata può portare al megaretto in casi estremi e può essere associata al peggioramento dei problemi di comportamento. Il Dr. Williams ha esaminato gli interventi comuni utilizzati per gestire la stitichezza cronica, compresi i lassativi, gli stimolanti e, infine, le procedure come la terapia anterograda del clistere e le iniezioni di Botox dello sfintere anale. Infine, il dottor Williams ha affrontato le preoccupazioni sulle associazioni tra Miralax e sintomi neuropsichiatrici come convulsioni, tremori, comportamenti ossessivo-compulsivi e labilità dell’umore. In uno studio del Nationwide Hospital, i ricercatori hanno dimostrato che la somministrazione di PEG 3350 (composto attivo nel Miralax), non era associata a un’elevazione sostenuta dei livelli di glicole. Hanno analizzato campioni di sangue di pazienti pediatrici esposti al PEG 3350 (n = 9) e li hanno confrontati con un gruppo di controllo non esposto (n = 18). Tutti i partecipanti allo studio avevano livelli rilevabili di glicole etilenico e di-etilenico. È importante notare che un bambino di 10 kg dovrebbe consumare 1 litro d’acqua mescolato con 50 tappi di Miralax in un solo giorno per raggiungere livelli di esposizione tossica al glicole etilenico. Il Dr. Williams ha concluso la sua sessione esaminando i dati preliminari che suggeriscono che i pazienti con autismo hanno un profilo del microbioma unico, un’area di ricerca matura per la scoperta di biomarcatori.

Le discussioni al tavolo hanno rivelato preoccupazioni su quattro temi principali: 1) diagnosi e gestione della stipsi 2) relazione tra stipsi e comportamento, 3) uso di probiotici e diete specializzate, e 4) educazione al bagno (Fig. 6). La maggior parte delle famiglie hanno concordato che la stitichezza era un problema significativo che influenzava la loro vita quotidiana e che il comportamento tendeva a peggiorare quando la stitichezza era sotto scarso controllo. Come discusso in altre sessioni, le lotte con l’addestramento alla toilette sono state nuovamente affrontate. Durante le discussioni al tavolo, le famiglie hanno esaminato i vari integratori e le diete speciali utilizzate, tuttavia durante la parte della sessione riservata agli esperti, le famiglie sono state messe in guardia sulla mancanza di regolamentazione della FDA sull’industria dei probiotici e sull’importanza di lavorare con un dietologo registrato quando si implementa una dieta restrittiva. Inoltre, il gruppo ha esortato le famiglie ad essere prudenti nell’analizzare i risultati comportamentali mirati in un intervallo di tempo specifico al fine di valutare l’efficacia di questi interventi, che sono generalmente a basso rischio ma possono causare stress finanziario e oneri per la famiglia. Poiché c’era un così grande interesse nella sessione di disfunzioni GI, i ricercatori hanno accettato di incontrare piccoli gruppi di famiglie, raggruppati in base all’età del loro bambino per saperne di più sulle sfide che devono affrontare.

Gastrointestinal Dysfunction table discussion topics of concern. Dimostra le preoccupazioni sollevate dalle famiglie durante la sessione sulle disfunzioni gastrointestinali. La diagnosi e la gestione della stitichezza è stata la principale preoccupazione sollevata dalle famiglie, seguita dalla relazione tra il peggioramento della stitichezza e i comportamenti di sfida

Sessione 6: Regressione dello sviluppo, Jon Bernstein, MD, PhD, Stanford University School of Medicine

In questa sessione, il dottor Bernstein ha esaminato la letteratura pubblicata sulla regressione dello sviluppo nella PMS. Come definito dal NIH Genetic and Rare Disease Information Center, “la regressione dello sviluppo si riferisce a una condizione in cui i bambini … iniziano a perdere le competenze che hanno sviluppato e le tappe dello sviluppo che hanno incontrato” . La regressione dello sviluppo è ampiamente riportata nella letteratura sulla sindrome premestruale, tuttavia l’età tipica di insorgenza e le correlazioni tra condizioni neurologiche in comorbilità rimangono sfuggenti. Attraverso 13 pubblicazioni che discutono la regressione o le comorbidità psichiatriche nella PMS, l’inizio della regressione è altamente variabile e incoerentemente valutato in relazione alle comorbidità mediche e al genotipo. Il dottor Bernstein ha sollevato l’ipotesi che la regressione dello sviluppo possa avere un profilo unico nella sindrome premestruale e che siano necessarie ulteriori ricerche per chiarire la relazione tra la regressione e le comorbidità mediche e il genotipo, nonché i potenziali interventi.

Le discussioni al tavolo hanno rivelato preoccupazioni su cinque temi principali: 1) preoccupazione per la regressione e desiderio di meccanismi di prevenzione, 2) la prevalenza della regressione tra i partecipanti, 3) come definire la regressione, e 4) associazione tra regressione e condizioni mediche (Fig. 7). La regressione dello sviluppo è stata segnalata principalmente da famiglie con bambini più grandi (0/6 prima infanzia, 3/6 tarda infanzia, 3/20 adolescenza, 13/19 adulti), e nessuna delle competenze che sono stati segnalati persi sono mai stati recuperati. C’era grande confusione su come classificare e identificare la regressione e la maggior parte ha concordato che era più facile identificare la regressione in individui che avevano raggiunto livelli più elevati di funzionamento neurocognitivo. Inoltre, il gruppo ha ammesso che il campo attualmente non ha la capacità di prevenire la regressione in questo momento, ma ha suggerito che il mantenimento di una salute adeguata e l’identificazione precoce possono migliorare i risultati. Infine, il gruppo ha convenuto che sono necessarie ulteriori indagini sulla correlazione tra regressione e genotipi per comprendere questa relazione e attuare la sorveglianza appropriata.

Tavolo della discussione sulla regressione dello sviluppo argomenti di preoccupazione. Dimostra le preoccupazioni sollevate dalle famiglie durante la sessione sulla regressione dello sviluppo. L’emergere della regressione dello sviluppo è stato sollevato da molte famiglie, soprattutto per quanto riguarda il modo in cui la regressione potrebbe essere prevenuta

Un sondaggio post-conferenza è stato inviato elettronicamente a tutti i partecipanti alla conferenza. Ci sono state 85 risposte, che rappresentano circa il 50% dei partecipanti. Degli 85 intervistati, il 90% ha partecipato al McPosium, il 96% era fortemente d’accordo o d’accordo sul fatto di essere soddisfatto della propria esperienza complessiva, e l’80% degli intervistati era molto soddisfatto o soddisfatto del formato del McPosium. Nei commenti, alcuni intervistati hanno sottolineato il valore di avere un ricercatore e/o un medico ad ogni tavolo. I primi tre argomenti del McPosium valutati come “questioni di importanza critica” comprendono la disfunzione GI (65%), la regressione (46%) e la genetica (37%).