Coreg

EFFETTI COLLATERALI

Esperienza di studi clinici

Perché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, i tassi di reazione avversa osservati negli studi clinici di un farmaco non possono essere direttamente comparati con quelli degli studi clinici di un altro farmaco e possono non riflettere i tassi osservati nella pratica.

COREG è stato valutato per la sicurezza in soggetti con insufficienza cardiaca (lieve, moderata e grave), in soggetti con disfunzione ventricolare sinistra dopo infarto miocardico e in soggetti ipertesi. Il profilo degli eventi avversi osservati è stato coerente con la farmacologia del farmaco e lo stato di salute dei soggetti negli studi clinici. Gli eventi avversi riportati per ciascuna di queste popolazioni di pazienti sono forniti di seguito. Sono esclusi gli eventi avversi considerati troppo generici per essere informativi e quelli non ragionevolmente associati all’uso del farmaco perché erano associati alla condizione trattata o sono molto comuni nella popolazione trattata. I tassi di eventi avversi erano generalmente simili nei sottoinsiemi demografici (uomini e donne, anziani e non anziani, neri e non neri).

Infarto

COREG è stato valutato per la sicurezza nell’insufficienza cardiaca in più di 4.500 soggetti in tutto il mondo di cui più di 2.100 hanno partecipato a studi clinici controllati con placebo. Circa il 60% della popolazione totale trattata negli studi clinici controllati con placebo ha ricevuto COREG per almeno 6 mesi e il 30% ha ricevuto COREG per almeno 12 mesi. Nello studio COMET, 1.511 soggetti con insufficienza cardiaca da lieve a moderata sono stati trattati con COREG per un massimo di 5,9 anni (media: 4,8 anni). Sia negli studi clinici statunitensi sull’insufficienza cardiaca lieve-moderata che hanno confrontato COREG in dosi giornaliere fino a 100 mg (n = 765) con il placebo (n = 437), sia in uno studio clinico multinazionale sull’insufficienza cardiaca grave (COPERNICUS) che ha confrontato COREG in dosi giornaliere fino a 50 mg (n = 1.156) con il placebo (n = 1.133), i tassi di interruzione per esperienze avverse erano simili nei soggetti con carvedilolo e placebo. Negli studi clinici controllati con placebo, l’unica causa di interruzione superiore all’1% e che si verificava più spesso con il carvedilolo erano i capogiri (1,3% con il carvedilolo, 0,6% con il placebo nello studio COPERNICUS).

La tabella 1 mostra gli eventi avversi riportati nei soggetti con insufficienza cardiaca lieve-moderata arruolati negli studi clinici statunitensi controllati con placebo e con insufficienza cardiaca grave arruolati nello studio COPERNICUS. Sono indicati gli eventi avversi che si sono verificati più frequentemente nei soggetti trattati con il farmaco rispetto ai soggetti trattati con il placebo, con un’incidenza superiore al 3% nei soggetti trattati con carvedilolo, indipendentemente dalla causalità. L’esposizione mediana al farmaco nello studio è stata di 6,3 mesi sia per i soggetti trattati con carvedilolo che con placebo negli studi sull’insufficienza cardiaca lieve-moderata e di 10,4 mesi nello studio dei soggetti con insufficienza cardiaca grave. Il profilo degli eventi avversi di COREG osservato nello studio COMET a lungo termine è stato generalmente simile a quello osservato negli studi sull’insufficienza cardiaca negli Stati Uniti.

Tabella 1. Eventi avversi (%) che si sono verificati più frequentemente con COREG che con Placebo in soggetti con insufficienza cardiaca da lieve a moderata (HF) arruolati in studi sull’insufficienza cardiaca negli Stati Uniti. Sperimentazioni sull’insufficienza cardiaca o in soggetti con insufficienza cardiaca grave nello studio COPERNICUS (Incidenza >3% nei soggetti trattati con Carvedilolo, Indipendentemente dalla causalità)

Sistema corporeo/evento avverso	Forza muscolare e moderata		Forza muscolare e moderata		.Moderate HF		Severe HF
	COREG (n = 765)	Placebo (n = 437)	COREG (n = 1,156)	Placebo (n = 1,133)
Body as a Whole
Asthenia	7	7	11	9
Fatigue	24	22	–	–
Digoxin level increased	5	4	2	1
Edema generalized	5	3	6	5
Edema dependent	4	2	–	–
Cardiovascular
Bradycardia	9	1	10	3
Hypotension	9	3	14	8
Syncope	3	3	8	5
Angina pectoris	2	3	6	4
Central Nervous System
Dizziness	32	19	24	17
Headache	8	7	5	3
Gastrointestinal
Diarrhea	12	6	5	3
Nausea	9	5	4	3
Vomiting	6	4	1	2
Metabolic
Hyperglycemia	12	8	5	3
Weight increase	10	7	12	11
BUN increased	6	5	–	–
NPN increased	6	5	–	–
Hypercholesterolemia	4	3	1	1
Edema peripheral	2	1	7	6
Musculoskeletal
Arthralgia	6	5	1	1
Respiratory
Cough increased	8	9	5	4
Rales	4	4	4	2
Vision
Vision abnormal	5	2	–	–

Cardiac failure and dyspnea were also reported in these trials, but the rates were equal or greater in subjects who received placebo.

I seguenti eventi avversi sono stati riportati con una frequenza superiore all’1% ma inferiore o uguale al 3% e più frequentemente con COREG sia negli studi statunitensi controllati con placebo in soggetti con insufficienza cardiaca da lieve a moderata o in soggetti con insufficienza cardiaca grave nello studio COPERNICUS.

Incidenza superiore all’1% e inferiore o uguale al 3%

Il corpo nel suo complesso: Allergia, malessere, ipovolemia, febbre, edema delle gambe.

Cardiovascolare: Sovraccarico di liquidi, ipotensione posturale, angina pectoris aggravata, blocco AV, palpitazione, ipertensione.

Sistema nervoso centrale e periferico: Ipestesia, vertigini, parestesia.

Gastrointestinale: Melena, parodontite.

Fegato e sistema biliare: SGPT aumentata, SGOT aumentata.

Metabolico e nutrizionale: Iperuricemia, ipoglicemia, iponatriemia, alcalinofosfatasi aumentata, glicosuria, ipervolemia, diabete mellito, GGT aumentata, perdita di peso, iperkaliemia, creatinina aumentata.

Musculoscheletrico: Crampi muscolari.

Piastrina, emorragia e coagulazione: Protrombina diminuita, porpora, trombocitopenia.

Psichiatrico: Sonnolenza.

Reproduttivo, maschile: Impotenza.

Sensi particolari: Visione offuscata.

Sistema urinario: Insufficienza renale, albuminuria, ematuria.

Disfunzione ventricolare sinistra dopo infarto miocardico

COREG è stato valutato per la sicurezza nei sopravvissuti di un infarto miocardico acuto con disfunzione ventricolare sinistra nello studio CAPRICORN che ha coinvolto 969 soggetti che hanno ricevuto COREG e 980 che hanno ricevuto placebo. Circa il 75% dei soggetti ha ricevuto COREG per almeno 6 mesi e il 53% ha ricevuto COREG per almeno 12 mesi. I soggetti sono stati trattati per una media di 12,9 mesi e 12,8 mesi con COREG e placebo, rispettivamente.

Gli eventi avversi più comuni riportati con COREG nello studio CAPRICORN erano coerenti con il profilo del farmaco negli studi sull’insufficienza cardiaca negli Stati Uniti e nello studio COPERNICUS. Gli unici eventi avversi aggiuntivi riportati in CAPRICORN in più del 3% dei soggetti e più comunemente con il carvedilolo erano dispnea, anemia ed edema polmonare. I seguenti eventi avversi sono stati riportati con una frequenza superiore all’1% ma inferiore o uguale al 3% e più frequentemente con COREG: sindrome influenzale, incidente cerebrovascolare, disturbo vascolare periferico, ipotonia, depressione, dolore gastrointestinale, artrite e gotta. I tassi complessivi di interruzioni a causa di eventi avversi erano simili in entrambi i gruppi di soggetti. In questo database, l’unica causa di interruzione superiore all’1% e più frequente con il carvedilolo era l’ipotensione (1,5% con il carvedilolo, 0,2% con il placebo).

Ipertensione

COREG è stato valutato per la sicurezza nell’ipertensione in più di 2.193 soggetti in studi clinici americani e in 2.976 soggetti in studi clinici internazionali. Circa il 36% della popolazione totale trattata ha ricevuto COREG per almeno 6 mesi. La maggior parte degli eventi avversi riportati durante la terapia con COREG erano di gravità da lieve a moderata. Negli studi clinici controllati negli Stati Uniti che hanno confrontato direttamente COREG in dosi fino a 50 mg (n = 1.142) con il placebo (n = 462), il 4,9% dei soggetti che ricevevano COREG ha interrotto la terapia per eventi avversi contro il 5,2% dei soggetti con placebo. Anche se non c’è stata alcuna differenza complessiva nei tassi di interruzione, le interruzioni sono state più comuni nel gruppo carvedilolo per ipotensione posturale (1% contro 0). L’incidenza complessiva degli eventi avversi negli studi statunitensi controllati con placebo è aumentata con l’aumentare della dose di COREG. For individual adverse events this could only be distinguished for dizziness, which increased in frequency from 2% to 5% as total daily dose increased from 6.25 mg to 50 mg.

Table 2 shows adverse events in U.S. placebo-controlled clinical trials for hypertension that occurred with an incidence of greater than or equal to 1% regardless of causality and that were more frequent in drug-treated subjects than placebo-treated subjects.

Table 2. Adverse Events (%) Occurring in U.S. Placebo-Controlled Hypertension Trials (Incidence ≥1%, Regardless of Causality)a

Body System/ Adverse Event	COREG (n = 1,142)	Placebo (n = 462)
Cardiovascular
Bradycardia	2	–
Postural hypotension	2	–
Peripheral edema	1	–
Central Nervous System
Dizziness	6	5
Insomnia	2	1
Gastrointestinal
Diarrhea	2	1
Hematologic
Thrombocytopenia	1	–
Metabolic
Hypertriglyceridemia	1	–
a Shown are events with rate >1% rounded to nearest integer.

Dyspnea and fatigue were also reported in these trials, but the rates were equal or greater in subjects who received placebo.

I seguenti eventi avversi non descritti sopra sono stati riportati come possibilmente o probabilmente correlati a COREG in studi mondiali in aperto o controllati con COREG in soggetti con ipertensione o insufficienza cardiaca.

Incidenza maggiore dello 0,1% a minore o uguale all’1%

Cardiovascolare: Ischemia periferica, tachicardia.

Sistema nervoso centrale e periferico: Ipocinesia.

Gastrointestinale: Bilirubinemia, aumento degli enzimi epatici (lo 0,2% dei pazienti con ipertensione e lo 0,4% dei pazienti con insufficienza cardiaca sono stati interrotti dalla terapia a causa dell’aumento degli enzimi epatici).

Psichiatrico: Nervosismo, disturbo del sonno, depressione aggravata, concentrazione alterata, pensiero anormale, paroniria, labilità emotiva.

Sistema respiratorio: Asma.

Reproduttivo, maschile: Diminuzione della libido.

Pelle e appendici: Prurito, rash eritematoso, rash maculopapulare, rash psoriaforme, reazione di fotosensibilità.

Sensi particolari: Tinnito.

Sistema urinario: Frequenza della minzione aumentata.

Sistema nervoso autonomo: Bocca secca, sudorazione aumentata.

Metabolico e nutrizionale: Ipopotassiemia, ipertrigliceridemia.

ematologico: Anemia, leucopenia.

I seguenti eventi sono stati riportati in meno di o uguale allo 0.1% dei soggetti e sono potenzialmente importanti: blocco AV completo, blocco di branca bundle, ischemia miocardica, cerebrovasculardisorder, convulsioni, emicrania, nevralgia, paresi, reazione anafilattoide, alopecia, exfoliativedermatite, amnesia, emorragia GI, broncospasmo, edema polmonare, diminuzione dell’udito, alcalosi respiratoria, aumento BUN, diminuzione HDL, pancitopenia e linfociti atipici.

Anomalie di laboratorio

Sono stati osservati aumenti reversibili delle transaminasi del siero (ALT o AST) durante il trattamento con COREG. I tassi di innalzamento delle transaminasi (da 2 a 3 volte il limite superiore della norma) osservati durante gli studi clinici controllati sono stati generalmente simili tra i soggetti trattati con COREG e quelli trattati con placebo. Tuttavia, con COREG sono stati osservati innalzamenti delle transaminasi, confermati da un rechallenge. In uno studio a lungo termine controllato con placebo in una grave insufficienza cardiaca, i soggetti trattati con COREG avevano valori più bassi per le transaminasi epatiche rispetto ai soggetti trattati con placebo, possibilmente perché i miglioramenti della funzione cardiaca indotti da COREG hanno portato a una minore congestione epatica e/o a un migliore flusso sanguigno epatico.

COREG non è stato associato a cambiamenti clinicamente significativi nel potassio sierico, nei trigliceridi totali, nel colesterolo totale, nel colesterolo HDL, nell’acido urico, nell’azoto ureico nel sangue o nella creatinina. Non sono stati notati cambiamenti clinicamente rilevanti nella glicemia a digiuno nei pazienti ipertesi; la glicemia a digiuno non è stata valutata negli studi clinici sull’insufficienza cardiaca.

Esperienza post-marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l’uso post-approvazione di COREG. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l’esposizione al farmaco.

Disturbi del sangue e del sistema linfatico

Anemia aplastica.

Disturbi del sistema immunitario

Ipersensibilità (per esempio, reazioni anafilattiche, angioedema, orticaria).

Renal And Urinary Disorders

Urinary incontinence.

Respiratory, Thoracic, And Mediastinal Disorders

Interstitial pneumonitis.

Skin And Subcutaneous Tissue Disorders

Stevens-Johnson syndrome, toxic epidermal necrolysis, erythema multiforme.

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