Geni e obesità: A cause and effect relationship | Endocrinología y Nutrición (English Edition)

Introduzione

L’obesità è una malattia cronica complessa e multifattoriale caratterizzata dall’accumulo di grasso corporeo in eccesso. L’obesità rappresenta una delle condizioni endocrino-metaboliche più significative per la salute pubblica, ed è il punto di partenza di un numero significativo di malattie tra cui il diabete mellito di tipo 2, le malattie cardiovascolari, la sindrome metabolica e alcuni tipi di cancro.1-6 Inoltre, nonostante il ben noto impatto dei fattori ambientali nello sviluppo dell’obesità,2 molti studi hanno riportato la rilevanza della componente genetica in questa condizione.7-10 A questo proposito, i dati di una grande meta-analisi hanno dimostrato che circa il 50-70% delle variazioni dell’indice di massa corporea (BMI) sono attribuibili a differenze genetiche inerenti a ciascun soggetto.11 Sulla base di ciò, l’interazione ambientale in soggetti con geni di suscettibilità all’obesità è attualmente considerata la causa principale dell’obesità.12 Solo nel 5% dei casi l’obesità è dovuta all’esistenza di alterazioni monogeniche o a sindromi a bassa incidenza.13

Lo scopo di questa revisione è stato quello di fornire alcuni dati epidemiologici, così come una revisione aggiornata della comprensione attuale della genetica dell’obesità umana, discutendo i risultati di alcuni studi recentemente pubblicati.

Prevalenza dell’obesità

Un allarmante aumento della prevalenza dell’obesità negli ultimi due decenni a livelli pandemici, sia in termini di numero di soggetti obesi che di grado di obesità, ha portato l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) a definirla “l’epidemia del XXI secolo”.

L’obesità è il disturbo nutrizionale più comune nei paesi sviluppati. Si stima che ci siano più di un miliardo di persone obese in tutto il mondo. Negli Stati Uniti, il 65% della popolazione adulta e il 15% dei bambini sono in sovrappeso, e ciò che desta ancora più preoccupazione è che non è prevista alcuna tendenza alla diminuzione di queste cifre.14

Secondo l’International Obesity Task Force (IOFT), l’obesità è più diffusa in Spagna rispetto ai paesi del Nord Europa come Svezia, Danimarca, Paesi Bassi o Francia, ma meno diffusa rispetto al Regno Unito o agli Stati Uniti.14 Così, la prevalenza dell’obesità è stata stimata al 14,5% nella popolazione spagnola di età compresa tra 25 e 60 anni, ed è significativamente più alta nelle donne (15,75%) rispetto ai maschi (13,9%). Solo lo 0,5% della popolazione spagnola ha un’obesità morbosa, che è anche più comune nelle femmine. Il 39% della popolazione, il 45% dei maschi e il 32% delle femmine, è in sovrappeso.14

D’altra parte, la prevalenza dell’obesità nei bambini è aumentata in modo allarmante sia nei paesi sviluppati che in quelli in via di sviluppo. Nella popolazione infantile e giovanile spagnola (2-24 anni), i tassi di prevalenza dell’obesità e del sovrappeso sono stati stimati rispettivamente al 13,9% e al 12,4% sulla base dei dati dello studio ENKID (1998-2000).15 Per quanto riguarda il sesso, l’obesità era più diffusa nei maschi (15,6%) rispetto alle femmine (12,0%). Nel sud della Spagna, e in particolare nella provincia di Granada, uno studio epidemiologico condotto da González et al.16 su una popolazione di 977 bambini e adolescenti in età scolare ha rilevato tassi di prevalenza di sovrappeso del 23,01% nelle ragazze e del 20,81% nei ragazzi. I tassi di prevalenza dell’obesità erano del 12,70% nelle ragazze e del 4,98% nei ragazzi. Inoltre, questo studio ha stimato tassi di prevalenza di ipertensione arteriosa sistolica del 9% nei maschi e del 5% nelle femmine. Questi valori sono molto più alti di quelli riportati dallo studio ENKID nel 2000, mostrando così una tendenza all’aumento nel tempo.

Geni potenzialmente coinvolti nello sviluppo dell’obesità

L’obesità è una condizione complessa perché risulta dall’interazione di più geni con l’ambiente.17 I geni coinvolti nell’eziologia dell’obesità comprendono i geni che codificano i peptidi destinati a trasmettere segnali di fame e di sazietà, i geni coinvolti nella crescita e nella differenziazione degli adipociti e i geni coinvolti nel controllo della spesa energetica.18 Nella settima revisione della mappa dell’obesità umana, utilizzando i dati raccolti fino all’ottobre 2000, sono stati riportati 47 casi di obesità monogenica, 24 casi di cambiamenti mendeliani e 115 diversi loci suscettibili di essere coinvolti nell’obesità poligenica. La mappa dell’obesità suggerisce quindi che tutti i cromosomi, ad eccezione del cromosoma Y, hanno geni coinvolti nell’insorgenza e nello sviluppo dell’obesità.19 Esistono ora prove scientifiche sufficientemente solide, fornite da 222 studi condotti su geni e obesità, per poter affermare che ci sono 71 geni che sono potenziali induttori dell’insorgenza dell’obesità.20 Di questi, 15 geni sono strettamente associati al volume di grasso corporeo.21 È quindi naturale pensare che non esista un solo tipo di obesità, ma diversi tipi con fenotipi simili.22

È anche attualmente accettato che le mutazioni nei geni implicati nella codifica e nella sintesi di proteine coinvolte nella regolazione dell’appetito siano responsabili dei cambiamenti patologici associati allo sviluppo dell’obesità.23 Gene mutations which, in turn, have been found to cause monogenic obesity include mutation in leptin gene, leptin receptor (LEPR), carboxypeptidase E, orexigenic agouti protein, the prohormone convertase 1 (involved in the processing of insulin and proopiomelanocortin, POMC), and POMC 6–8 itself.24 Forms of obesity resulting from mutations in the gene encoding for melanocortin receptors 3 and 4 (MC3R and MCR4) have also been reported25 (Table 1).

Another gene widely studied because of its potential implication in the development of obesity at early ages is the FTO gene.26,27 This gene is considered to induce progressive weight gain in subjects in whom it is overexpressed.28 Its expression is usually greater in the hypothalamic areas involved in the feeding process.29 Thus, expression of this gene has been shown to be modified under conditions of acute food deprivation. Wardle et al. showed a close relationship between the sensation of satiety reported by obese subjects and the degree of expression of the gene.30 In this regard, patients carrying two risk alleles had a lower satiety response (Fig. 1).

The number of genes potentially involved in the development of human obesity continues to increase. The most recent review of the obesity gene map, covering up to October 2005, reported that more than 600 genes and chromosomal regions were involved in obesity.8 Le mutazioni in 11 geni e 50 loci sono state direttamente collegate ad alcune delle sindromi già segnalate.

D’altra parte, le mutazioni in alcuni geni umani responsabili della comparsa di effetti pleiotropici associati a condizioni di obesità morbosa come le manifestazioni cliniche sono note fin dagli anni ‘80.31 Una di queste condizioni è la sindrome di Prader-Willi, un disturbo autosomico dominante. Il settanta per cento dei pazienti con questa sindrome ha anomalie in diversi geni situati, a turno, nel cromosoma 15 del padre.32 Clinicamente, questa sindrome è caratterizzata nei bambini dalla comparsa di obesità, ipotonia muscolare, ritardo mentale, ipogonadismo, criptorchidismo, e bassa altezza associata a mani e piedi piccoli. In alcuni casi, la sindrome è solitamente associata alla presenza di diabete mellito non insulino-dipendente, così come chetogenesi e iperglicemia. Questa sindrome rappresenta uno degli esempi più prevalenti di obesità dismorfica nell’uomo.

La sindrome di Alström-Hallgren, di natura autosomica recessiva, è caratterizzata dalla presenza di sordità neurosensoriale e diabete mellito, ma senza polidattilia o ritardo mentale. In questa sindrome, l’obesità si verifica di solito a partire dai due anni di età, con il peso che spesso aumenta fino a valori del 100% superiori ai valori normali per l’età e il sesso.33 Un’altra caratteristica è la comparsa di alterazioni della pelle, principalmente l’acantosi nigricans, che deriva dall’associazione cronica tra il diabete mellito e una marcata resistenza all’insulina.34

La sindrome di Cohen è un disordine autosomico recessivo caratterizzato dalla presenza nei bambini di ipotonia, ritardo mentale e puberale, palato gotico, una facies caratteristica (denti incisivi prominenti, radice nasale elevata, mascella piccola), e obesità a partire dai cinque anni di età.35

Nella sindrome di Carpenter, i pazienti sviluppano craniosinostosi, esoftalmo, sindattilia, brachimesofalangia e palato gotico.36

Infine, la sindrome di Bardet-Bield, trasmessa come disordine autosomico recessivo, ha quattro diverse varianti note a seconda dei geni colpiti. I geni mutati includono BBS1, localizzato nel cromosoma 11, BBS2 localizzato nel cromosoma 16, BBS3 localizzato nel cromosoma 3 e BBS4 localizzato nel cromosoma 15.37 Questa unica distribuzione cromosomica dei geni coinvolti spiega la variabilità fenotipica della sindrome. Clinicamente, i pazienti pediatrici presenteranno retinite pigmentosa, ritardo mentale, ipogonadismo e alcune anomalie delle dita riportate da Mykytyn et al.38 Le interazioni tra molti di questi geni coinvolti e di questi geni con l’ambiente possono portare all’espressione fenotipica dell’obesità.

Conclusioni

Gli studi e i dati attualmente disponibili mostrano chiaramente il significato e il coinvolgimento della componente genetica nello sviluppo dell’obesità. Va notato, tuttavia, che i cambiamenti genetici che portano allo sviluppo di fenotipi obesi tendono a sovraesprimere come risultato della loro interazione con i fattori ambientali. La futura gestione delle condizioni di obesità con una componente genetica includerà quindi necessariamente il controllo dei geni coinvolti nell’assunzione di cibo e nei processi metabolici. In ogni caso, ciò che è evidente oggi è la complessità della condizione e la necessità di ulteriori ricerche sull’eziologia e la probabile natura genetica dell’obesità.

Conflitti di interesse

Gli autori dichiarano di non avere conflitti di interesse.