- Abstract
- 1. Introduzione
- 2. Fisiopatologia della degenerazione discale
- 2.1. Anatomia e innervazione del disco intervertebrale
- 2.2. Invecchiamento e degenerazione
- 2.3. Componente genetica della degenerazione
- 2.4. Fattori ambientali
- 3. Presentazione clinica
- 4. Diagnosi
- 5. Strategie di trattamento per la malattia degenerativa del disco lombare
- 5.1. Concetti meccanici di rigenerazione del disco lombare
- 5.2. Terapie basate sulle cellule e fattori di crescita nella degenerazione del disco lombare
- 5.4. Riassunto
Abstract
Il dolore lombare come risultato della malattia degenerativa del disco ha un grande impatto socioeconomico sul sistema sanitario. I concetti tradizionali per il trattamento della degenerazione del disco lombare hanno puntato al sollievo sintomatico limitando il movimento nella colonna lombare, ma le nuove strategie di trattamento che coinvolgono le cellule staminali, i fattori di crescita e la terapia genica hanno il potenziale teorico di prevenire, rallentare o addirittura invertire la degenerazione del disco. Comprendere le basi fisiopatologiche della degenerazione discale è essenziale per lo sviluppo di strategie di trattamento che mirano ai meccanismi sottostanti della degenerazione discale piuttosto che al sintomo a valle del dolore. Tali strategie mirano idealmente a indurre la rigenerazione del disco o a sostituire il disco degenerato. Tuttavia, attualmente, le opzioni di trattamento per la malattia degenerativa del disco rimangono subottimali, e lo sviluppo e i risultati delle nuove opzioni di trattamento devono essere considerati imprevedibili.
1. Introduzione
Il dolore lombare (LBP) è la causa più comune di disabilità negli individui di 45 anni o più giovani e di conseguenza ha un peso enorme nelle considerazioni socioeconomiche. Si stima che le perdite economiche nazionali derivanti dal LBP superino i 100 miliardi di dollari all’anno e sono principalmente indirette a causa della ridotta produttività. Anche se i segni radiografici della malattia degenerativa del disco (DDD) sono stati mostrati in individui asintomatici e il grado di degenerazione non è affatto un marcatore per la durata o la gravità dei sintomi associati alla DDD, i modi per limitare la degenerazione del disco o addirittura indurre la rigenerazione del disco sono ancora obiettivi desiderabili nel suo trattamento.
Le strategie per fermare o invertire la degenerazione del disco nella colonna lombare vanno dalle opzioni di trattamento meccanico, che si basano sul concetto tradizionale di rimuovere il generatore di dolore, il disco, ed eliminare il dolore fermando il movimento, alle opzioni di trattamento più recentemente emergenti e in via di sviluppo che coinvolgono la terapia genica, fattori di crescita e trapianti di cellule. L’approccio tradizionale della chirurgia di fusione che elimina il movimento, che può essere efficace per il trattamento del dolore in alcuni casi, può anche aumentare il tasso di degenerazione nei segmenti di movimento spinale adiacenti. Inoltre, questa strategia non arresta la progressione della cascata degenerativa di eventi che porta al dolore e alla disabilità. Quindi, nonostante la sua innegabile importanza, la chirurgia di fusione lombare come trattamento della LBP deve essere considerata subottimale, poiché mira al sintomo del dolore piuttosto che alle sue cause. L’era moderna della biologia molecolare ha portato progressi rivoluzionari in campi come la genomica, la nanotecnologia, la biologia delle cellule staminali, la terapia genica e l’ingegneria dei tessuti, che insieme hanno un enorme potenziale terapeutico per applicazioni cliniche nei disturbi degenerativi come la DDD.
2. Fisiopatologia della degenerazione discale
2.1. Anatomia e innervazione del disco intervertebrale
Il disco intervertebrale (IVD) è composto dal nucleo polposo (NP) centralmente, l’annulus fibrosus (AF) perifericamente, e gli endplates cartilaginei cranialmente e caudalmente alla giunzione con i corpi vertebrali. All’interno del NP, un’abbondanza di proteoglicani permette l’assorbimento dell’acqua. Questa proprietà del NP è essenziale per la gestione dei carichi assiali dell’IVD. Nel disco sano, il tipo più comune di collagene all’interno del NP è il collagene di tipo II. L’AF circonda il NP e consiste principalmente di collagene di tipo I.
Le descrizioni dell’innervazione dell’IVD sono state pubblicate più di 20 anni fa. I rami del nervo sinuvertebrale, i nervi spinali e i rami grigi comunicanti sono ritenuti parte della base neurologica del mal di schiena discogenico. È stato riportato un aumento delle fibre nervose e dei vasi sanguigni nel disco doloroso, raggiungendo regioni dell’annulus fibrosus e del nucleus pulposus che sono solitamente aneurali nel disco sano, ed è stata suggerita una correlazione tra questi risultati e i livelli di espressione delle neurotrofine.
2.2. Invecchiamento e degenerazione
Il processo di degenerazione è paragonabile al processo di invecchiamento in molti modi. Tuttavia, la degenerazione del disco spesso si verifica ad un ritmo più veloce, rendendo la DDD una condizione spesso riscontrata in pazienti in età lavorativa. L’analisi quantitativa dell’espressione genica in un modello di coniglio suggerisce che l’età contribuisce in modo unico al processo di degenerazione rispetto a un modello di degenerazione indotta da lesioni. Con l’aumentare dell’età, il contenuto di acqua della IVD diminuisce e possono verificarsi fessure nel NP, che potenzialmente si estendono nell’AF, e l’inizio di questo processo, chiamato condrosi intervertebrale, può segnare l’inizio della distruzione degenerativa della IVD, degli endplates e dei corpi vertebrali. La DDD è un processo degenerativo complesso dovuto ai cambiamenti legati all’età nella composizione molecolare del disco. Questa cascata ha conseguenze biomeccaniche e spesso cliniche che possono risultare in una sostanziale menomazione nell’individuo affetto.
2.3. Componente genetica della degenerazione
Un’innegabile componente genetica della malattia degenerativa del disco diventa evidente quando si guardano i risultati degli studi sui gemelli e gli studi che coinvolgono topi con un knockout per i geni sospettati di avere un ruolo nella degenerazione del disco. Tra i geni suggeriti per essere coinvolti nella DDD, ci sono i geni che codificano per i collageni I, IX e XI, l’interleuchina 1 (IL-1), l’aggrecan, il recettore della vitamina D, la metalloproteinasi di matrice 3 (MMP-3) e altre proteine. È ben riconosciuto che la DDD è regolata da questi e molti altri geni. Le interazioni tra questi geni, che di concerto contribuiscono sostanzialmente alla DDD nonostante i contributi individuali presumibilmente piccoli, così come le interazioni gene-ambiente, sono molto probabili.
2.4. Fattori ambientali
Molti professionisti credono che i fattori ambientali siano una considerazione secondaria alla componente genetica della DDD. Tuttavia, l’influenza dei fattori ambientali sulla DDD è tutt’altro che trascurabile ed è stata definita in modo completo da Williams e Sambrook nel 2011. In una meta-analisi, gli odds ratio per la movimentazione manuale dei materiali, frequenti piegamenti o torsioni, e vibrazioni del corpo intero sono stati calcolati per essere 1.51, 1.68, e 1.39 per quanto riguarda DDD, rispettivamente. È stata dimostrata una modesta associazione tra fumo e degenerazione del disco, suggerendo possibili influenze di esposizioni chimiche. Studi gemelli e su animali hanno postulato un coinvolgimento della nicotina nella degenerazione del disco, che potrebbe essere dovuto a una riduzione del flusso di sangue al disco. Inoltre, è stata riportata un’associazione di lesioni aterosclerotiche nell’aorta e LBP, che riflette un possibile legame tra aterosclerosi e DDD.
3. Presentazione clinica
I pazienti con malattia del disco lombare spesso si presentano con una miriade di sintomi tra cui dolore, sintomi radicolari e debolezza. La LBP può essere esacerbata dalla posizione e dal movimento. La flessione spesso peggiora i sintomi, mentre l’estensione li allevia. Un aumento del dolore con l’estensione può indicare un’artropatia delle faccette.
Quando si esaminano pazienti con presunta DDD lombare, è importante escludere altre potenziali eziologie note per il loro dolore. La patologia addominale che include aneurismi aortici, malattie pancreatiche e calcoli renali deve essere esclusa. Inoltre, è imperativo che i pazienti siano interrogati su altri sintomi come febbre, brividi, affaticamento e perdita di peso, che possono essere indicativi di altre patologie.
4. Diagnosi
Le radiografie piane verticali in due piani sono lo studio di imaging iniziale di scelta. Aiutano ad escludere patologie come deformità, fratture o cancro metastatico come cause sottostanti al mal di schiena e, spesso integrate da altre modalità di imaging, sono valutate per segni di degenerazione. I risultati nei dischi degenerativi includono il restringimento dello spazio discale, la sclerosi dell’endplate, il fenomeno del “vuoto” all’interno del disco e gli osteofiti. Le viste di flessione ed estensione possono essere utili se si sospetta l’instabilità.
La risonanza magnetica (MRI) è uno studio di imaging più sensibile per la valutazione della malattia degenerativa del disco. I risultati della risonanza magnetica includono il restringimento dello spazio discale, la perdita di segnale T2 all’interno del nucleo polposo, i cambiamenti dell’endplate, e i segni di derangement interno del disco o le lacerazioni (Figura 1). Le zone ad alta intensità (HIZ) sono state trovate in circa un terzo dei pazienti sottoposti a risonanza magnetica per il dolore lombare e sono state usate come un marcatore per il disallineamento interno del disco. Tuttavia, l’accuratezza e l’affidabilità di queste HIZ è stata messa in discussione.
Riduzione dello spazio discale e cambiamenti degenerativi a livello L3-L4 (freccia) sulla RM sagittale T2-ponderata.
Modic et al. sono stati tra i primi a caratterizzare radiologicamente i cambiamenti dell’endplate vertebrale che sono associati alla malattia degenerativa del disco. Il sistema di classificazione Modic comprende tre tipi di cambiamenti, e la classificazione ha dimostrato di essere affidabile e riproducibile. Nel tipo I, c’è un aumento del segnale sulla sequenza T2 pesata e una diminuzione dell’intensità del segnale sulle sequenze T1 indicative di edema midollare. Il tipo II è caratterizzato da un’infiltrazione grassa del midollo come dimostrato da immagini T1 e T2 iperintense. Finally, Type III demonstrates hypointense signals on T1 and T2 sequences, which corresponds to endplate sclerosis. The Modic types are summarized by Table 1.
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Pfirrmann et al. further examined and characterized intervertebral disc pathology using MRI . The degree of disc degeneration were graded I through V. Grade I discs are white, and homogenous on T2 sequences. Grade II discs are white, but somewhat inhomogenous with banding. Grade III discs are grey with unclear distinction between the nucleus and annulus. Grade IV discs are inhomogenous and dark without distinction between the nucleus and annulus. Finally, Grade V discs demonstrate a collapsed disc space. The Pfirrmann grading system is depicted by Table 2.
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While plain radiographs and MRI provide information regarding the health of the intervertebral segment, they do not provide any information regarding the segments impact on clinical symptoms. The use of discography has attempted to identify specific degenerated discs as pain generators . Provocative discography involves the injection of contrast dye into the nucleus. Computed tomography is used to evaluate for extravasation of dye indicating annular tears. Si registrano anche i sintomi del paziente e la pressione intradiscale durante l’iniezione. Se il dolore all’iniezione è simile al loro mal di schiena, allora il discogramma è considerato concordante. Inoltre, se il dolore è prodotto a basse pressioni, si ritiene che ci sia una rottura anulare sintomatica o uno squilibrio interno. Tuttavia, se il dolore è diverso o prodotto ad alte pressioni di iniezione, il test è spesso considerato discordante. Ancora, la discografia a bassa pressione è stata trovata per avere percentuali di falsi positivi fino al 25% in individui asintomatici e può accelerare la degenerazione del disco.
5. Strategie di trattamento per la malattia degenerativa del disco lombare
5.1. Concetti meccanici di rigenerazione del disco lombare
La chirurgia di fusione spinale è un’opzione di trattamento riconosciuta della LBP, ma la sua efficacia e il suo successo rimangono controversi. Può essere ottenuta con una varietà di approcci e tecniche, tra cui la fusione posterolaterale, la fusione interbody anteriore lombare e la fusione interbody posteriore lombare. Approcci minimamente invasivi alla colonna lombare per la fusione interbody, come la fusione interbody lombare laterale, hanno guadagnato popolarità negli ultimi 5 anni.
Mentre le procedure di fusione offrono un modo per eliminare il movimento tra i segmenti spinali, e quindi alleviare il dolore discogenico associato ai cambiamenti degenerativi, esse affrontano solo un sintomo e non la causa della DDD. Inoltre, ci sono preoccupazioni significative riguardo alle alterazioni del movimento dei segmenti adiacenti, che possono portare all’introduzione della degenerazione dei segmenti adiacenti. Di conseguenza, sono state introdotte procedure di conservazione del movimento per aiutare a prevenire i cambiamenti del segmento adiacente. L’artroplastica discale ha il presunto vantaggio di rimuovere il disco intervertebrale degenerato e sostituirlo con una protesi che permetterà il movimento tra i segmenti. Gli studi clinici hanno mostrato risultati equivalenti rispetto alla fusione circonferenziale per il trattamento del dolore discogenico. In uno studio di follow-up di due anni, i pazienti con sostituzione totale del disco sono stati confrontati favorevolmente con un gruppo di controllo di artrodesi in termini di sollievo dal dolore e di recupero, ma una potenziale distorsione del paziente nel primo periodo di tempo a favore del gruppo di artroplastica richiede un follow-up più lungo e sono state espresse preoccupazioni riguardo all’usura a lungo termine del polietilene nelle sostituzioni totali del disco con una componente in polietilene. Inoltre, i presunti vantaggi della prevenzione della malattia del segmento adiacente non sono chiari e richiedono ulteriori risultati a lungo termine. Questi sistemi comportano il posizionamento di viti peduncolari attraverso un segmento di movimento collegato da un innesto flessibile. Questi dispositivi sono progettati per limitare il movimento attraverso l’interspazio per limitare il dolore discogenico. I primi follow-up di questa tecnica hanno dimostrato alcuni risultati promettenti nel trattamento del dolore discogenico alla schiena per quanto riguarda il miglioramento dei punteggi VAS e ODI. Tuttavia, gli studi a lungo termine hanno dimostrato la malattia del segmento adiacente nel 29-47% dei pazienti .
5.2. Terapie basate sulle cellule e fattori di crescita nella degenerazione del disco lombare
Mentre ci sono una varietà di opzioni invasive e chirurgiche per il trattamento della malattia degenerativa del disco lombare, l’enfasi recente è stata rivolta all’inversione della degenerazione del disco o alla sostituzione del disco interessato. Sono state studiate varie terapie, tra cui fattori di crescita biologici, cellule staminali e trapianto di geni. Mentre queste nuove modalità terapeutiche hanno mostrato alcuni primi risultati promettenti per quanto riguarda l’inversione della cascata degenerativa, i loro effetti clinici e i risultati a lungo termine sono incerti. Non è chiaro, inoltre, se la differenziazione delle cellule staminali in tessuti maturi possa indurle ad esprimere marcatori immunogenici, che in ultima analisi possono provocare il rigetto delle cellule staminali.
Nel 2002, la proteina morfogenetica ossea (BMP) è stata approvata come innesto osseo sostitutivo per la fusione interbody anteriore lombare (ALIF), ma oltre alle sue proprietà osteoinduttive, la BMP ha anche dimostrato un certo potenziale per il trattamento della malattia del disco. Gli attuali studi sull’uomo e sugli animali hanno dimostrato l’upregulation di BMP-2 e -7 nei dischi che invecchiano. Si è scoperto che questo aumento ha un effetto antiapoptotico sulle cellule del nucleo polposo. Inoltre, l’introduzione di BMP-2 nei dischi intervertebrali ha portato ad un aumento della produzione di matrice extracellulare. Tuttavia, l’introduzione diretta di BMP nel disco intervertebrale può portare a potenziali effetti osteogenici indesiderati. Negli ultimi anni, le preoccupazioni circa la sicurezza della BMP-2 sono sorte a seguito di segnalazioni di reazioni avverse attribuibili al suo uso in ALIF e il suo uso off-label in altre fusioni spinali. Nel 2008, la FDA ha pubblicato una notifica di salute pubblica sulle complicazioni potenzialmente pericolose per la vita associate all’uso di BMP nella fusione della colonna cervicale. Ad oggi, la sicurezza della BMP-2 ricombinante come innesto osseo sostitutivo rimane controversa. Studi recenti hanno dimostrato il potenziale della simvastatina di indurre la condrogenesi e la produzione di collagene di tipo II e aggrecan attraverso le vie mediate dalle BMP. Recenti studi sugli animali hanno mostrato un aumento della matrice extracellulare quando condrociti autologhi derivati dal disco sono stati introdotti in un modello di degenerazione discale canina. Inoltre, un recente studio umano che ha coinvolto l’introduzione di condrociti autologhi in pazienti postdiscectomia ha portato a una diminuzione del dolore a 2 anni rispetto ai controlli. Inoltre, c’è stato un aumento dell’idratazione del disco ai livelli trattati e a quelli adiacenti, come evidenziato dalla valutazione MRI.
Una tecnica alternativa al trapianto di condrociti è stata l’uso di cellule progenitrici adipocitarie. Il vantaggio di questa tecnica è l’abbondanza relativa di cellule staminali di derivazione adiposa rispetto alle cellule staminali condrocitarie. In un modello di malattia degenerativa del disco nel ratto, le cellule staminali derivate dall’adipe trapiantate hanno portato a un aumento della produzione di matrice extracellulare, a una minima diminuzione dell’altezza del disco e a una migliore idratazione del disco rispetto ai controlli. Gli studi in vitro hanno dimostrato che queste cellule hanno una capacità condrogenica simile rispetto alle cellule derivate dal nucleo polposo. Tuttavia, sono necessari studi in vivo per confermare la loro potenziale efficacia, e qualsiasi strategia che preveda l’introduzione di nuove cellule nel disco intervertebrale umano per indurre la rigenerazione dovrebbe tenere conto dell’aumento della domanda di nutrimento da parte del numero crescente di cellule o dell’aumento dell’attività delle cellule già presenti. Terapia genica nella degenerazione del disco lombare
La trasduzione di geni che hanno il potenziale di interferire con la degenerazione del disco o addirittura indurre la rigenerazione del disco è un concetto recentemente applicato alla DDD dai ricercatori. Questa strategia richiede l’identificazione dei geni rilevanti che giocano un ruolo nella cascata della degenerazione del disco, così come il modo di consegnare questi geni potenzialmente terapeutici nelle cellule del disco. Questo può essere ottenuto con i cosiddetti sistemi di vettori genici, che includono una varietà di vettori virali e, più recentemente, non virali. Le questioni di sicurezza sono imminenti per l’uso dei vettori, e l’assenza di effetti avversi è imperativo per qualsiasi sistema vettoriale.
I primi studi hanno utilizzato vettori virali per consegnare geni marcatori nei dischi in vitro e in vivo. Il primo gene con effetti potenzialmente benefici sulla degenerazione discale ad essere consegnato sperimentalmente all’IVD in un modello animale è stato il TGF-β1. Un approccio simile di trasduzione iniziale di un gene marcatore è stato preso da Moon et al. per consegnare i geni nelle cellule IVD umane.
Inoltre, altri fattori di crescita, inibitori delle metalloproteinasi, e anche un fattore di trascrizione, Sox-9, hanno ricevuto considerazione come possibili obiettivi per la terapia genica per DDD. Dopo l’identificazione di ADAMTS5 come un contributore alla degradazione della cartilagine in un modello di topo, ADAMTS5 piccola interferenza RNA è stato utilizzato con successo in un modello di coniglio per sopprimere la degradazione del tessuto NP. Un approccio simile è stato utilizzato per colpire la caspasi 3, un principale esecutore dell’apoptosi, in un modello di coniglio. Futuri studi in vivo che collegano i benefici teorici di uno qualsiasi di questi approcci di terapia genica a situazioni possibilmente incontrate nella pratica clinica sono auspicabili e comprendono la prospettiva a lungo termine dell’applicazione della terapia genica come strategia per trattare il meccanismo sottostante della degenerazione del disco.
5.4. Riassunto
La malattia degenerativa del disco lombare e il conseguente dolore lombare hanno un grande impatto socioeconomico sul sistema sanitario. La degenerazione del disco è un evento multifattoriale con una forte componente genetica. L’età e i fattori ambientali contribuiscono al processo degenerativo. Mentre le strategie attuali mirano a rimuovere il generatore di dolore attraverso la chirurgia, le modalità future ed emergenti mirano a invertire la cascata degenerativa attraverso l’uso di prodotti biologici e la modifica dei geni. I progressi in campi come la genomica, la nanotecnologia, la biologia delle cellule staminali, la terapia genica e l’ingegneria dei tessuti hanno un enorme potenziale terapeutico per le applicazioni cliniche nei disturbi degenerativi come la DDD, ma le nuove strategie di trattamento per la degenerazione del disco lombare richiedono ulteriori valutazioni in studi preclinici e clinici.