Signore,
La malattia di Darier (DD) è una malattia cutanea ereditaria non comune che è difficile da gestire, soprattutto nell’adolescenza. È stato riportato che la malattia è causata da mutazioni in un gene mappato su un singolo locus sul cromosoma 12q23-q24.1, che codifica una pompa ATPasi del calcio del sarco/reticolo endoplasmatico (SERCA2) (1). La DD ha risultati clinici e istologici caratteristici; tuttavia, a volte può essere mal diagnosticata o trascurata. Riportiamo qui un caso fatale di DD che era stato mal diagnosticato come dermatite atopica per 11 anni in un’altra istituzione. Il paziente aveva ripetuti disturbi batterici e psichiatrici.
Rapporto del caso
Un uomo giapponese di 25 anni con un’eruzione dolorosa della pelle e febbre alta si è presentato al nostro ospedale il 16 ottobre 2004. Dall’età di 14 anni soffriva di un’eruzione cutanea che era stata diagnosticata e trattata come dermatite atopica. Nel corso degli anni, erano state utilizzate pomate corticosteroidi senza una risposta clinica significativa.
L’esame fisico ha rivelato un eritema diffuso su tutto il corpo. Aveva anche lesioni erosive odorose sul tronco, sulle natiche e sulle estremità inferiori. La nostra diagnosi iniziale era dermatite atopica con grave infezione secondaria. È stato ricoverato nel nostro reparto. Le colture batteriche dalle sue lesioni cutanee erosive hanno rilevato Streptococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa e Klebsiella pneumoniae. I risultati di laboratorio anormali includevano leucocitosi (13.500/mm3), aumento dei livelli di proteina C-reattiva (CRP) (9,4 mg/dl) e ipoproteinemia (proteine totali 5,8 g/dl, albumina 2,0 g/dl). Il trattamento con prednisolone orale 30 mg/die e agenti antibatterici sistemici e topici ha portato a una risposta parziale. Alcuni giorni dopo, numerose papule ipercheratotiche verrucose sono apparse sul viso, sul tronco e sugli arti (Fig. 1). Inoltre, un esame attento ha rivelato tacche a forma di V sui bordi liberi delle sue unghie e striature longitudinali in alcune unghie. Non c’erano fosse palmate o lesioni della mucosa orale.
Fig. 1. Una settimana dopo il ricovero. Una settimana dopo il ricovero. Sono state notate papule cheratotiche disseminate sul tronco e sulle estremità del paziente.
Un campione di biopsia prelevato dal suo torace ha mostrato una marcata ipercheratosi con parakeratosi, spaccature soprabasali e acantolisi associate a rondelle e grani del corpo (Fig. 2). La sua storia familiare ha rivelato che anche sua madre e sua sorella avevano papule cheratotiche multiple. Abbiamo quindi stabilito una diagnosi di DD. Il trattamento con etretinato orale, 40 mg/giorno, ha portato ad un parziale miglioramento. È stato dimesso il 25 luglio 2005.
Fig. 2. Marcata ipercheratosi con parakeratosi, fessure soprabasali e acantolisi associata a discheratosi che include rondelle e grani del corpo. (Ematossilina ed eosina (H&E) colorazione ×200).
Sei settimane dopo, è stato riammesso a causa della ricorrenza di lesioni cutanee erosive dolorose accompagnate da febbre alta e dispnea (Fig. 3). I risultati delle colture batteriche dalla pelle erosiva hanno rivelato P. aeruginosa e altri. Il trattamento con minociclina cloridrato 200 mg/giorno per via endovenosa e l’applicazione topica di una pomata antibatterica sono stati efficaci nel migliorare l’infezione. Le papule e l’eritema rimasero invariati, e l’etretinato orale 40 mg/giorno e la ciclosporina 200 mg/giorno furono inefficaci. L’etretinato fu aumentato a 70 mg/giorno, e la gentamicina fu applicata topicamente su tutto il corpo. Le erosioni del tronco migliorarono gradualmente, ma poi si ripresentarono. Abbiamo tentato un trattamento di ablazione e un innesto di pelle spessa spaccata sull’estremità inferiore sinistra l’11 aprile 2006. L’area innestata è quasi guarita per alcune settimane; tuttavia, le lesioni emorragiche ed erosive si sono sviluppate nuovamente. Inoltre, le eruzioni varicelliformi di Kaposi si sono sviluppate tre volte, accompagnate da febbre alta e pelle erosiva rapidamente estesa. Ogni volta, il paziente ha ricevuto aciclovir per via endovenosa 750 mg/giorno.
Fig. 3. Arrossamento diffuso di tutto il corpo. Lesioni erosive odorose interessavano il tronco, le natiche e le estremità inferiori.
I test di laboratorio hanno rivelato una persistente ipoalbuminemia da 0,9 a 1,7 mg/dl, nonostante una dieta ipercalorica e l’albumina per via endovenosa. Poiché le indagini intestinali non hanno rivelato alcuna anomalia, abbiamo ritenuto che l’ipoalbuminemia fosse causata dalla sua pelle gravemente erosa.
Nel maggio 2006, le lesioni cutanee sono peggiorate così rapidamente che gli agenti antibiotici per via endovenosa sono stati nuovamente somministrati. Tuttavia, si sviluppò un’insufficienza renale acuta secondaria alla sepsi e alla disidratazione. Il paziente è morto il 30 luglio 2006.
DISCUSSIONE
La gravità della DD è imprevedibile, ma di solito ha un decorso cronico con esacerbazioni e remissioni (2, 3). Le esacerbazioni possono essere causate da clima caldo, eccessiva esposizione al sole, farmaci, steroidi o traumi meccanici. L’incidenza di lesioni mucose o gastrointestinali varia dal 15% al 50% (4).
Ci sono diverse varianti cliniche della DD, tra cui i tipi ipertrofico, lineare o zosteriforme e vescicolo-bolloso (3, 5-9). Nell’ultima forma, vescicole e bolle si sviluppano nella pelle esposta, e sono spesso indotte da elevata umidità, stress fisico o chirurgico e infezioni cutanee batteriche o virali. Le vescicole localizzate non sono rare nella DD, ma un tipo vescicolo-bolloso diffuso è raro. Il nostro caso potrebbe essere classificato come questo tipo, e senza dubbio un’infezione batterica secondaria che colonizza i detriti cheratotici deve aver indotto le lesioni intrattabili.
Anche se ci sono stati alcuni rapporti che descrivono difetti immunitari selettivi in pazienti con la malattia di Darier, nessuna anomalia coerente o specifica è stata dimostrata (10). Nikkels et al. (11) hanno riportato un caso fatale con grave infezione cutanea da HSV seguita da polmonite da HSV, coinvolgimento gastrointestinale e sindrome da distress respiratorio acuto.
I retinoidi orali hanno dimostrato di essere abbastanza efficaci nella DD (12). Tuttavia, la gestione della DD vescicolo-bollosa diffusa è difficile perché i retinoidi orali possono aumentare la fragilità della pelle. Altri farmaci topici con 5-fluorouracile, tazarotene o calcipotriolo sono stati utilizzati con risultati variabili. In casi recalcitranti, è stata riportata anche la somministrazione sistemica di ciclosporina, contraccettivi e diazepam (12, 13). Gli steroidi orali o la ciclosporina riducono l’infiammazione nei pazienti con eczemi (15), ma le papule e le erosioni spesso non rispondono. Uno studio recente ha dimostrato che gli aminoglicosidi topici hanno portato alla remissione in un paziente con malattia di Hailey-Hailey invertendo gli effetti delle mutazioni patogene nonsense (14). Come in questo studio, abbiamo provato l’unguento topico di gentamicina. L’essudazione è diminuita gradualmente; tuttavia, questo non è stato sufficiente a far regredire le lesioni cutanee. La terapia fotodinamica, l’escissione, l’elettrodessicazione, la dermoabrasione, l’abrasione con biossido di carbonio o laser erbium YAG sono stati segnalati per avere risultati positivi (3). La dermoabrasione e l’innesto di pelle spessa divisa non sono stati efficaci nel nostro paziente che alla fine è morto a causa di gravi complicazioni sistemiche.
1. Sakuntabhai A, Ruiz-Perez V, Carter S, Jacobsen N, Burge S, Monk S, et al. Mutazioni in ATP2A2, che codifica una pompa Ca2+, causa la malattia di Darier. Nat Genet 1999; 21: 271-277.
2. Burge SM, Wilkinson JD. La malattia di Darier-White: una revisione delle caratteristiche cliniche in 163 pazienti. J Am Acad Dermatol 1992; 27: 40-50.
3. Sehgal VN, Srivastava G. Darier (Darier-White) disease/ keratosis follicularis. Int J Dermatol 2005; 44: 184-192.
4. Robaee AA, Hamadah LR, Khuroo S, Alfadley A. Estesa malattia di Darier con coinvolgimento esofageo. Int J Dermatol 2004; 43: 835-839.
5. Mei S, Amato L, Gallerani I, Perrella E, Caproni M, Palleschi GM, Fabbri P. Un caso di malattia di Darier vescicolo-bollosa associata a disturbo psichiatrico bipolare. J Dermatol 2000; 27: 673-676.
6. Telfer NR, Burge SM, Ryan TJ. Malattia di Darier vescicolosa. Br J Dermatol 1990; 122: 831-834.
7. Hori Y, Tusuru N, Niimura M. Bullous Darier’s disease. Arch Dermatol 1982; 118: 278-279.
8. Colver GB, Gawkrodger DJ. Malattia di Darier vescicolo-bollosa. Br J Dermatol 1992; 126: 416-417.
9. Speight EL. La malattia di Darier vescicolo-bollosa risponde agli steroidi del prednisolone orale. Br J Dermatol 1998; 139: 934-935.
10. Partrizi A, Ricci G, Neri I, Specchia F, Varotti C, Masi M. Parametri immunologici nella malattia di Darier. Dermatologica 1989; 178: 138-140.
11. Nikkels AF, Beauthier F, Quatresooz P, Pierard GE. Infezione fatale da virus herpes simplex nella malattia di Darier sotto corticoterapia. Eur J Dermatol 2005; 15: 293-297.
12. Burge S. Gestione della malattia di Darier. Clin Exp Dermatol 1999; 24: 53-56.
13. Shahidullah H, Humphreys F, Beveridge GW. Malattia di Darier: grave eczematizzazione trattata con successo con ciclosporina. Br J Dermatol 1994; 131: 713-716.
14. Kallermayer R, Szigeti R, Keeling KM, Bedekovics T, Bedwell DM. Aminoglicosidi come potenziali agenti farmacogenetici nel trattamento della malattia di Hailey-Hailey. J Invest Dermatol 2006; 126: 229-231.