Perché una nuova immunoterapia per il cancro al polmone funziona solo per alcune persone

Quando la US Food and Drug Administration ha approvato il mese scorso il farmaco nivolumab (Opdivo®) per l’uso in pazienti con cancro al polmone non a piccole cellule (NSCLC) avanzato, ha segnato un’altra pietra miliare per una nuova generazione di terapie contro il cancro che scatenano il sistema immunitario per distruggere le cellule tumorali.

Il farmaco – chiamato inibitore PD-1 – elimina un freno naturale del sistema immunitario. I medici-scienziati del Memorial Sloan Kettering hanno giocato un ruolo importante nello sviluppo di questo approccio, che sta producendo risultati impressionanti se combinato con le terapie anticancro standard. L’efficacia dell’inibitore PD-1 contro il cancro ai polmoni è particolarmente promettente, poiché la malattia è molto comune e ha urgente bisogno di trattamenti migliori.

La terapia ha prodotto risultati notevoli, eliminando completamente il cancro metastatico in alcuni pazienti. Ma gli inibitori PD-1 sono efficaci solo nel 20-30 per cento delle persone con NSCLC – e finora i medici non sono stati in grado di prevedere quali pazienti hanno maggiori probabilità di beneficiarne.

Ora i ricercatori hanno ottenuto chiarezza su quale tipo di tumori questo trattamento tende a funzionare contro. Studiando i cambiamenti del DNA nei tumori dei pazienti NSCLC che hanno ricevuto pembrolizumab, un altro inibitore PD-1, gli scienziati MSK hanno identificato un modello genetico che è correlato al successo del trattamento. Questo modello è caratteristico dei tumori che contengono molte mutazioni causate dal fumo.

I risultati, pubblicati nel numero del 3 aprile della rivista Science, potrebbero guidare l’uso degli inibitori PD-1 nei pazienti con cancro ai polmoni e anche influenzare gli approcci di sperimentazione clinica per studiare i farmaci per altri tipi di cancro.

“Il legame tra le mutazioni legate al fumo e la risposta all’immunoterapia era totalmente inaspettato”, dice lo scienziato del cancro MSK Timothy Chan, che ha guidato la ricerca. “E questa è la prima volta che qualcuno ha dimostrato che un paesaggio mutazionale diffuso influenza chiaramente il risultato di un’immunoterapia”.

Il legame tra il fumo e l’effetto di un farmaco

Il paesaggio di mutazioni che il dottor Chan descrive è tipico delle cellule il cui DNA è stato danneggiato dall’esposizione a certe sostanze chimiche – comprese quelle presenti nel fumo di sigaretta – o dalle radiazioni. Il danno spesso porta ad un tipo di errore genetico chiamato transversione.

Il dottor Chan e i suoi colleghi, tra cui l’oncologo medico Matthew Hellmann che è specializzato in cancro del polmone ed è un co-first author sul documento, hanno eseguito un’analisi approfondita del sequenziamento del DNA dei tumori di 34 pazienti NSCLC che erano stati trattati con pembrolizumab, che è attualmente utilizzato per il trattamento del melanoma e studiato in studi clinici per il cancro del polmone e diversi altri tumori. Hanno scoperto che i pazienti hanno maggiori probabilità di rispondere alla terapia se il loro DNA tumorale mostra un alto numero di trasversioni, una caratteristica dei tumori legati al fumo.

Tra i pazienti i cui tumori avevano questa firma genetica, il 72% ha avuto un beneficio duraturo dal trattamento che è continuato per sei mesi o più. In confronto, queste risposte sono avvenute solo nel 13% delle persone i cui tumori avevano un basso numero di trasversioni.

Un test genomico per guidare il trattamento

Mentre i risultati indicano che sia i fumatori che i non fumatori con NSCLC possono beneficiare dell’immunoterapia anti-PD-1, i fumatori hanno molte più probabilità di rispondere. “È relativamente facile scoprire se un paziente ha la ‘firma del fumatore’ sequenziando il suo DNA tumorale”, dice il dottor Chan.

“È interessante notare”, aggiunge, “che abbiamo scoperto che eseguire il test genomico era un modo molto migliore di identificare i rispondenti rispetto alla raccolta di dati sulla storia del fumo dei pazienti”. Questo può essere perché la suscettibilità all’esposizione al tabacco varia tra le persone, e i pazienti con storie di fumo simili potrebbero non avere la stessa quantità di mutazioni nel loro DNA tumorale.

I test genetici potrebbero aiutare medici e pazienti a fare scelte più informate se perseguire la terapia anti-PD-1 per NSCLC. Questo significa che i pazienti con una malattia che non è trattabile con l’immunoterapia potrebbero essere risparmiati dal prendere il farmaco e soffrire dei suoi effetti collaterali, che spesso sono lievi ma in alcuni casi possono essere gravi o addirittura pericolosi per la vita.

Implicazioni per una serie di tumori

L’impatto dei risultati si estende ben oltre i pazienti NSCLC con questo specifico profilo mutazionale. Il fumo può portare a molti tipi di cancro diversi dal polmone, tra cui il cancro alla testa e al collo, alla vescica e all’esofago. “Tutti questi tumori legati al fumo hanno un paesaggio mutazionale simile”, spiega il dottor Chan. Egli sostiene che qualsiasi cancro, indipendentemente da dove nasce nel corpo, è più probabile che sia sensibile al farmaco se porta la firma genetica.

Attualmente, i ricercatori stanno lanciando studi clinici sugli inibitori PD-1 in una serie di tipi di cancro, sperando di capire perché alcune persone rispondono e altre no. “Sulla base dei nostri dati”, dice il dottor Chan, “potrebbe esserci un motivo per testare questi farmaci principalmente in pazienti i cui tumori hanno un alto tasso di trasversione” e quindi potrebbero avere una migliore possibilità di rispondere.

Nuove intuizioni su come funzionano gli inibitori del checkpoint

In novembre, il dottor Chan e i suoi colleghi hanno riportato risultati che spiegano perché un altro farmaco immunoterapico, ipilimumab (Yervoy®), funziona solo per circa un paziente su cinque con melanoma avanzato. Una conclusione di quello studio è che più mutazioni ha un tumore, più è probabile che risponda ai farmaci noti come inibitori del checkpoint, come ipilimumab, nivolumab e pembrolizumab.

In particolare, la presenza di mutazioni che fanno esprimere alle cellule tumorali nuovi antigeni – sostanze che il sistema immunitario è in grado di “vedere” e scatenare una risposta contro – sembra essere legata alla reattività dell’immunoterapia.

Il nuovo studio sul cancro ai polmoni supporta questa ipotesi. Le trasformazioni spesso portano a cambiamenti nel codice genetico di una cellula, che in alcuni casi possono portare alla produzione di nuovi antigeni. Una spiegazione del perché i tumori polmonari con un alto numero di trasversioni potrebbero essere più sensibili a un inibitore del checkpoint potrebbe essere che sono più facili da rilevare per il sistema immunitario.

“È molto importante vedere che le osservazioni iniziali che abbiamo fatto riguardo alle mutazioni e alla risposta all’immunoterapia nel melanoma sono applicabili anche ad altri tipi di cancro”, nota il medico-scienziato Jedd Wolchok, uno dei principali esperti di immunoterapia e co-autore dello studio. “Questo rafforza la nostra convinzione che ci sono caratteristiche comuni della relazione tra il sistema immunitario e vari tipi di cancro.”

I ricercatori sono speranzosi che queste intuizioni renderanno possibile ottenere risultati ancora migliori per più pazienti con diversi tipi di cancro. Il Dr. Chan nota che gli scienziati stanno solo iniziando a capire la relazione tra la composizione genetica di un tumore e la sua reattività agli inibitori del checkpoint. Gli studi futuri potrebbero rivelare se i cambiamenti genetici indotti da fattori diversi dal fumo, come la luce UV o l’invecchiamento, contribuiscono a modellare la reattività di un tumore all’immunoterapia.