Nel 1980, il National Institutes of Health (NIH) ha istituito un registro sull’ipertensione polmonare primaria (PPH) che ha descritto le caratteristiche cliniche della malattia e la sua storia naturale su un periodo di 5 anni.1 La sopravvivenza mediana era di 2,8 anni, con tassi di sopravvivenza del 68%, 48% e 34% a 1, 3 e 5 anni, rispettivamente. Sulla base dei dati di questo registro, è stata sviluppata un’equazione che incorpora la pressione dell’arteria polmonare, la pressione atriale destra e l’indice cardiaco per prevedere la sopravvivenza.2
Dieci anni dopo la conclusione del registro NIH, l’epoprostenolo endovenoso (Flolan, Glaxo-SmithKline) è diventato il primo trattamento approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) per la PPH avanzata. L’epoprostenolo ha proprietà antitrombotiche legate al suo effetto sulle piastrine, è un potente vasodilatatore delle arterie sistemiche e polmonari e ha proprietà inotrope positive.3 I primi studi hanno indicato che l’epoprostenolo per via endovenosa, se somministrato a breve termine, produce una vasodilatazione più consistente dei calcioantagonisti. Il primo studio clinico randomizzato in PPH ha dimostrato che l’epoprostenolo ha migliorato la qualità della vita, l’emodinamica, la tolleranza all’esercizio fisico e la sopravvivenza per un periodo di 12 settimane.4 L’epoprostenolo è diventato il trattamento standard per i pazienti con PPH avanzata.
L’impatto dell’epoprostenolo sulla storia naturale della PPH non è stato completamente caratterizzato. Rimane sconosciuto se l’epoprostenolo influenzi il processo della malattia o se fornisca solo un miglioramento clinico temporaneo. L’obiettivo di questo studio è stato quello di valutare gli effetti a lungo termine dell’epoprostenolo sulla sopravvivenza nella IPP e di identificare i fattori che possono predire il risultato.
- Metodi
- Analisi statistica
- Risultati
- Caratteristiche di base
- Dosing of Epoprostenol
- Outcome
- Influenza della terapia con epoprostenolo su classe funzionale, esercizio, emodinamica e sopravvivenza
- Influenza della dose di epoprostenolo e dei farmaci concomitanti sulla sopravvivenza
- Predittori basali di sopravvivenza con la terapia con epoprostenolo
- Predittori di sopravvivenza al periodo di follow-up 1
- Morbidità della terapia con epoprostenolo
- Discussione
- Punti salienti
Metodi
Il Rush Heart Institute, Center for Pulmonary Heart Disease, ha sviluppato un database di pazienti personalizzato per raccogliere variabili specifiche su ogni paziente trattato con epoprostenolo. Questo studio ha incluso pazienti consecutivi con PPH trattati con epoprostenolo tra il 1 novembre 1991 e il 31 dicembre 2001. La diagnosi di PPH è stata stabilita secondo i criteri del NIH Registry on PPH.1 Tutti i pazienti erano di classe funzionale (FC) III e IV della New York Heart Association nonostante la terapia medica ottimale. I dati clinici, i risultati dei test da sforzo e i cateterismi cardiaci eseguiti per la valutazione clinica sono stati estratti dalle cartelle cliniche dei pazienti. Questo registro è stato approvato dall’Institutional Review Board del Rush-Presbyterian-St Luke’s Medical Center.
I test da sforzo su tapis roulant sono stati eseguiti secondo un protocollo Naughton-Balke. L’emodinamica a riposo, la saturazione di ossigeno arterioso sistemico e polmonare e la portata cardiaca sono stati misurati in tutti i pazienti. Nella maggior parte dei casi, la risposta emodinamica alla sfida di adenosina per via endovenosa è stata misurata secondo un protocollo stabilito.5 I pazienti che hanno risposto all’adenosina con una caduta della pressione media dell’arteria polmonare a <30 mm Hg sono stati trattati con calcioantagonisti. I pazienti inclusi in questo studio erano quindi, per definizione, o quelli che erano stati trattati con calcio-antagonisti in precedenza e non sono riusciti a migliorare o quelli in cui la risposta acuta alla sfida vasodilatatore era limitata nella misura in cui avrebbe predetto il fallimento della terapia cronica calcio-bloccante.
La terapia con epoprostenolo è stata iniziata dopo l’inserimento di un catetere di Hickman in una vena succlavia o giugulare e somministrato continuamente con l’uso di una pompa di infusione portatile (CADD 1 modello 5100HF, Pharmacia Deltec). L’epoprostenolo è stato iniziato a una dose di 2 ng/kg al minuto e gradualmente aumentato fino a una dose massima tollerata durante il ricovero iniziale. È stato ulteriormente aumentato su base ambulatoriale, a seconda dei sintomi dell’ipertensione polmonare e degli effetti collaterali dell’epoprostenolo. I pazienti trattati tra novembre 1991 e febbraio 1996 hanno ricevuto epoprostenolo come parte di un protocollo di uso compassionevole open-label. Dal febbraio 1996 in poi (dopo l’approvazione della FDA), i pazienti sono stati trattati dopo l’approvazione del fornitore dell’assicurazione sanitaria del paziente.
Dal 1991 al 1998, la nostra strategia era di aumentare continuamente la dose di epoprostenolo fino alla dose massima tollerata. Nel 1998, tuttavia, è diventato evidente che i pazienti potevano avere conseguenze avverse da troppo epoprostenolo.3 Da quel momento in poi, la loro dose di epoprostenolo è stata riaggiustata sulla base di cateterismi cardiaci periodici. In particolare, i pazienti il cui indice cardiaco al momento di un cateterismo cardiaco di follow-up era inferiore alla norma hanno continuato ad avere la loro dose aumentata. I pazienti il cui indice cardiaco era nel range normale sono stati mantenuti a una dose costante da quel punto in poi. I pazienti il cui indice cardiaco è stato trovato al di sopra della norma hanno avuto la loro dose ridotta. Ai fini dell’aggiustamento della dose, abbiamo considerato 2,5-4,0 L/min per m2 come il range normale.
Le terapie convenzionali sono state utilizzate anche nella maggior parte dei pazienti. Tutti i pazienti senza controindicazioni hanno ricevuto l’anticoagulazione con warfarin. I diuretici sono stati liberamente prescritti e regolati. La digossina è stata prescritta ai pazienti la cui gittata cardiaca era ridotta. Ai pazienti con una saturazione di ossigeno arterioso a riposo inferiore al 90% è stato prescritto ossigeno nasale continuo, e a quelli con ipossiemia con esercizio è stato raccomandato di indossare ossigeno nasale durante le attività.
È nostra prassi eseguire una valutazione clinica, compreso un test da sforzo e un cateterismo del cuore destro, su base periodica sui pazienti trattati con epoprostenolo. Questi risultati sono stati registrati in ogni momento in cui sono stati eseguiti. Il tempo medio del primo periodo di follow-up era di 17±15 mesi; il secondo periodo di follow-up, 30±13 mesi; il terzo periodo di follow-up, 43±14 mesi; il quarto periodo di follow-up, 57±17 mesi; e il quinto periodo di follow-up, 68±19 mesi. Lo stato vitale è stato confermato su ogni paziente al 31 dicembre 2001.
Analisi statistica
La data del cateterismo iniziale è stata usata come data indice per determinare la sopravvivenza, che è stata calcolata usando le stime Kaplan-Meier. I pazienti sono stati censurati se sono stati sottoposti a trapianto di polmone o se hanno interrotto elettivamente l’epoprostenolo. I pazienti che sono morti entro i primi 30 giorni dall’inizio dell’epoprostenolo sono stati esclusi dall’analisi di sopravvivenza. La sopravvivenza prevista è stata calcolata per ogni paziente in base alla formula NIH P(t)=A(x,y,z), dove A(x,y,z)=EXP (0,007325x+0,0526y-0,3235z), x è la pressione media dell’arteria polmonare, y è la pressione media dell’atrio destro e z è l’indice cardiaco.2 Le probabilità di sopravvivenza a 1, 2 e 3 anni sono date dalle seguenti: P(1)=0,75A; P(2)=0,65A; e P(3)=0,55A.
La percentuale di sopravvivenza osservata in ogni periodo di tempo è stata confrontata con la sopravvivenza attesa utilizzando un’analisi χ2. Una correlazione di Pearson è stata utilizzata per determinare l’associazione tra la reattività vasodilatatoria con adenosina e la sopravvivenza. L’analisi univariata basata sul modello proporzionale a rischio è stata utilizzata per esaminare la relazione tra sopravvivenza e FC, variabili emodinamiche e dose di epoprostenolo. I valori sono riportati come media±SD. Un modello di regressione di Cox è stato utilizzato per determinare i predittori emodinamici e l’effetto della dose di epoprostenolo come variabile continua sulla sopravvivenza complessiva. L’analisi di regressione logistica è stata utilizzata per valutare la dose come variabile raggruppata e l’effetto sulla sopravvivenza al primo, secondo e terzo periodo di follow-up. L’analisi Kaplan-Meier è stata costruita per analizzare l’effetto della FC al basale e dopo l’inizio dell’epoprostenolo come predittore di sopravvivenza. I test t appaiati sono stati utilizzati per esaminare le differenze nei test da sforzo tra i periodi di tempo nei pazienti sopravvissuti con risultati dei test in ciascun periodo di tempo.
Risultati
Caratteristiche di base
Nel periodo dello studio, c’erano 162 pazienti con PPH iniziati con epoprostenolo. La loro età media era di 42,2 anni, con un rapporto di 3:1 tra donne e uomini. Ventidue pazienti (13,6%) sono stati identificati come affetti da PPH familiare. Il 46% era FC III, mentre il 54% era FC IV. Tredici pazienti (8,0%) avevano PPH indotta da anoressia. Dodici pazienti (7,4%) erano in trattamento con un analogo della prostaciclina (treprostinil sottocutaneo) per il trattamento della IPP al momento della transizione all’epoprostenolo endovenoso. I pazienti sono stati seguiti per una media di 36,3±27,1 mesi e una mediana di 31,1±27,1 mesi (range, da 1 a 122). Centoventisette (78,4%) pazienti sono stati sottoposti a test da sforzo prima del trattamento. Il tempo medio di esercizio è stato di 192±183 secondi.
Cento ventisette pazienti sono stati sottoposti a una prova con adenosina endovena al momento del cateterismo del cuore destro prima dell’inizio dell’epoprostenolo (tabella 1). Nove pazienti non sono stati sottoposti alla prova perché giudicati troppo malati dal medico. Tredici sono stati sfidati con un altro agente per vari motivi, e 13 erano stati sottoposti a sfida vasodilatatore al momento di un cateterismo precedente e sono stati giudicati come non rispondenti. L’adenosina ha causato un calo del 21% della resistenza vascolare polmonare (range, da -20% a 64%).
Dosing of Epoprostenol
Outcome
Al 31 dicembre 2001, 70 pazienti (43,2%) sono morti e 11 pazienti (6,8%) sono stati sottoposti a trapianto polmonare o cuore-polmone. Un paziente è migliorato per 3 anni ma alla fine ha avuto un’insufficienza ventricolare destra refrattaria e ha scelto di interrompere l’epoprostenolo per accelerare la sua morte, che non è stata censita ai fini di questa analisi. L’epoprostenolo è stato transitoriamente interrotto in 1 paziente, con conseguente morte, che non è stata censita.
Influenza della terapia con epoprostenolo su classe funzionale, esercizio, emodinamica e sopravvivenza
Sono stati fatti confronti a coppie tra FC al basale e periodo 1. Dei 115 pazienti che sono stati valutati al periodo 1, c’è stato un miglioramento significativo della FC da una media di 3,50 a 2,50 (P<0,001). Dei pazienti che erano FC III al basale, il 15,5% è migliorato a FC I, il 56,9% a FC II e il 27,6% è rimasto FC III al periodo 1. Dei pazienti che erano FC IV al momento della presentazione, l’1,8% è migliorato a FC I, il 19,3% è migliorato a FC II, il 68,4% è migliorato a FC III e il 10,5% è rimasto FC IV al periodo 1.
In 87 pazienti erano disponibili dati di esercizio accoppiati al basale e al periodo 1. Il tempo di esercizio è migliorato da 217±192 secondi a 432±282 secondi (P<0,0001). In un sottogruppo di 47 pazienti studiati fino al periodo 3, il tempo di esercizio è migliorato da 311±220 secondi al basale a 578±305 secondi al periodo 1 e a 658±265 secondi al periodo 2 (P<0.001) ma è rimasto invariato a 620±279 secondi al periodo 3 (Figura 1).
One hundred fifteen patients underwent right heart catheterization at period 1 and showed a significant improvement in hemodynamics (Table 2). The hemodynamics from a subset of 61 patients who had assessments through period 3 showed similar improvements in between periods 1 and 2 but no additional changes over period 3 (Figure 2).
The observed survival was compared with the predicted survival based on the NIH registry equation. La sopravvivenza osservata a 1, 2 e 3 anni era dell’87,8%, 76,3% e 62,8% ed era significativamente maggiore della sopravvivenza prevista del 58,9%, 46,3% e 35,4% (P<0,001 in tutti i punti temporali, analisi χ2) (Figura 3). La sopravvivenza osservata a 4 e 5 anni è stata del 56% e del 47%, rispettivamente.
Influenza della dose di epoprostenolo e dei farmaci concomitanti sulla sopravvivenza
Utilizzando un modello di regressione di Cox della dose come variabile continua, non abbiamo trovato alcuna relazione significativa tra sopravvivenza e dose di epoprostenolo (OR 0,998; 95% CI, 0,99 a 1,01; P≥0,05). A causa delle 2 strategie di dosaggio utilizzate prima e dopo il 1998, abbiamo confrontato se ci fosse una differenza nella sopravvivenza dei pazienti trattati dal 1998 in poi rispetto a quelli trattati dal 1991. Non è stata trovata alcuna differenza (OR 1,4; P>0,05).
I farmaci concomitanti sono stati anche esaminati indipendentemente per determinare se ci fosse un’influenza rilevabile sulla sopravvivenza. Non c’è stata alcuna differenza statisticamente significativa nel risultato in quei pazienti che erano sotto warfarin, digossina, diuretici o calcio-antagonisti.
Predittori basali di sopravvivenza con la terapia con epoprostenolo
La tabella 3 mostra i risultati dell’analisi univariata delle variabili cliniche al basale e al periodo di follow-up 1 che prevedevano la sopravvivenza. Il tempo di esercizio al basale (P=0,03) e il cambiamento della resistenza vascolare polmonare con il challenge di adenosina (P=0,023) erano predittivi. L’unica misurazione emodinamica che era predittiva della sopravvivenza era la pressione atriale destra (P=0,001). L’analisi Kaplan-Meier ha mostrato una differenza significativa tra i pazienti che erano FC III e FC IV al momento della presentazione (Figura 4, P=0,0001 con test log-rank). Per i pazienti che erano FC III inizialmente, c’era una sopravvivenza dell’81% e del 70% dopo 3 e 5 anni, rispettivamente, che è sostanzialmente migliorata rispetto alla sopravvivenza dei pazienti nel registro NIH. Per i pazienti che si presentavano come FC IV, le sopravvivenze a 3 e 5 anni erano rispettivamente del 47% e del 27%.
Predittori di sopravvivenza al periodo di follow-up 1
Tra i pazienti sopravvissuti al periodo di follow-up 1, quelli che erano FC I o II avevano tassi di sopravvivenza a 3 e 5 anni rispettivamente dell’89% e 73%, rispetto al 62% e 35% dei pazienti che erano FC III. I pazienti che erano FC IV al periodo 1 avevano una sopravvivenza del 42% a 2 anni e dello 0% a 3 anni (P<0,001) (Figura 5). Abbiamo anche analizzato le variabili emodinamiche nei pazienti sopravvissuti al periodo 1 che potrebbero predire la sopravvivenza successiva. Il cambiamento dell’indice cardiaco (P=0,024) e la pressione media dell’arteria polmonare (P=0,001) erano significativamente associati alla sopravvivenza, così come il cambiamento del tempo di esercizio (P=0,013).
Morbidità della terapia con epoprostenolo
Una delle maggiori limitazioni della terapia cronica con epoprostenolo è la morbilità associata a un catetere cronico indwelling. Durante l’intero periodo di osservazione, i nostri pazienti hanno avuto 119 infezioni locali al sito di uscita (0,24 per persona-anno), 70 episodi di sepsi (0,14 per persona-anno), 10 infezioni del tunnel (0,02 per persona-anno), e 72 casi in cui il catetere ha dovuto essere sostituito (0,15 per persona-anno). Quattro pazienti sono morti di sepsi, che potrebbe essere stata collegata al catetere, e 1 paziente è morto dopo l’interruzione dell’infusione di epoprostenolo.
Discussione
L’ipertensione polmonare primaria rappresenta una vasculopatia polmonare progressiva. La sua storia naturale in un’epoca in cui non esisteva una terapia efficace è stata ben definita dal NIH Registry on PPH.2 La sopravvivenza del paziente sembra essere legata alla capacità del ventricolo destro di adattarsi alla pressione cronicamente elevata dell’arteria polmonare. Questo si riflette nella pressione atriale destra (una misura della funzione diastolica del ventricolo destro) e l’indice cardiaco (una misura della funzione sistolica del ventricolo destro), parametri emodinamici che hanno dimostrato di essere i più forti predittori di esito.2 Inoltre, FC era anche fortemente predittivo di esito, come è stato visto in studi di insufficienza cardiaca congestizia. Una misura quantitativa dell’esercizio fisico non è stata fatta nel registro NIH, ma è stata fatta nello studio clinico iniziale che valutava l’epoprostenolo nella PPH ed è stato anche trovato per predire la sopravvivenza.4
Il nostro studio dimostra che la terapia cronica con epoprostenolo endovena prolunga significativamente la sopravvivenza nei pazienti con PPH. Anche se la nostra osservazione non era basata su uno studio clinico randomizzato, uno studio clinico randomizzato a lungo termine con epoprostenolo non è più eticamente possibile data l’alta mortalità dei pazienti con PPH avanzata. Tuttavia, utilizzando il registro NIH come surrogato della storia naturale della PPH è stato convalidato come un confronto accettabile.6 Il nostro studio conferma anche le osservazioni a breve termine dell’impatto dell’epoprostenolo sul miglioramento della qualità della vita, delle prestazioni sotto sforzo e dell’emodinamica.4 È interessante notare che la maggior parte dei miglioramenti sotto sforzo ed emodinamici si verifica nei primi 12-18 mesi, con pochi miglioramenti in seguito.
Questo studio ha anche affrontato la titolazione della dose di epoprostenolo. Nei primi anni ’90, si credeva che la tolleranza all’epoprostenolo richiedesse una costante escalation della dose. I nostri dati confutano questa percezione. Dimostriamo che la titolazione della dose a un indice cardiaco nel range normale permette un beneficio clinico ed emodinamico continuo.
Un test da sforzo utilizzando un protocollo Naughton-Balke è stato trovato anche per prevedere la sopravvivenza. Dei parametri emodinamici di base che sono risultati essere predittivi della sopravvivenza nel registro NIH, solo la pressione atriale destra era predittiva nei pazienti trattati con epoprostenolo. Come nel registro NIH, la sopravvivenza era legata alla FC al momento dell’inizio dell’epoprostenolo, un punto importante da considerare date le altre terapie che sono diventate recentemente disponibili. La risposta acuta all’adenosina endovenosa ha anche predetto gli effetti cronici dell’epoprostenolo. Poiché l’adenosina ha proprietà simili all’epoprostenolo, è stato previsto che rifletta gli effetti emodinamici che si possono prevedere dalla terapia cronica. Il test dell’adenosina può fornire informazioni sulla risposta a lungo termine all’epoprostenolo in un dato paziente. È probabile che i pazienti più reattivi abbiano una malattia meno avanzata.
Il beneficio dell’epoprostenolo era più evidente nel periodo 1, con pochi miglioramenti incrementali in seguito. Tuttavia, il deterioramento clinico è stato rallentato, suggerendo che c’era un beneficio continuo data la natura progressiva della malattia. Il miglioramento della tolleranza allo sforzo e dell’emodinamica ha fornito importanti informazioni prognostiche. Inoltre, la sopravvivenza era altamente correlata alla FC al periodo di follow-up 1. Queste osservazioni hanno influenzato le nostre raccomandazioni sul trapianto di polmone. Sulla base dei nostri dati, se un paziente dimostra un miglioramento sostanziale nella tolleranza all’esercizio e nell’emodinamica ed è FC I o II al primo follow-up, raccomandiamo che sia messo in stato inattivo per il trapianto di polmone. I pazienti che sono FC IV al primo follow-up dovrebbero essere trapiantati non appena gli organi sono disponibili. Le raccomandazioni per i pazienti che sono FC III al primo follow-up devono essere individualizzate.
L’epoprostenolo ha diverse proprietà farmacologiche che dovrebbero influenzare favorevolmente la PPH. È un potente vasodilatatore dei letti vascolari sistemici e polmonari e a questo proposito ci si aspetta che abbassi la pressione dell’arteria polmonare acutamente e cronicamente. Tuttavia, l’epoprostenolo è usato solo in pazienti che sono considerati resistenti alla vasodilatazione, e quindi sarebbe sorprendente vedere un grande effetto sulla pressione dell’arteria polmonare. Nella nostra serie, la caduta media iniziale della pressione dell’arteria polmonare è stata di 8 mm Hg (13%) e non è aumentata nel tempo. L’epoprostenolo ha anche potenti proprietà antitrombotiche principalmente per la sua azione sull’aggregazione piastrinica. Tuttavia, praticamente tutti i pazienti trattati con epoprostenolo ricevono warfarin, un trattamento che è stato associato a un vantaggio di sopravvivenza. Quindi, è improbabile che l’epoprostenolo abbia un impatto significativo sul processo della malattia attraverso questo meccanismo.
L’impatto sulla portata cardiaca, tuttavia, è abbastanza marcato e si correla con la sopravvivenza a lungo termine. Poiché i pazienti con PPH hanno tipicamente una bassa gittata cardiaca, un miglioramento della gittata cardiaca contribuisce probabilmente al miglioramento del risultato. Questo effetto inotropo, tuttavia, è in contrasto con le terapie inotrope in studi di insufficienza cardiaca congestizia7-10 e ha bisogno di ulteriore comprensione di un meccanismo unico di azione di epoprostenolo sul ventricolo destro in crisi. L’epoprostenolo ha anche un effetto drammatico sulle prestazioni di esercizio. Poiché l’emodinamica è solo rappresentativa dello stato di riposo, crediamo che sia essenziale anche fare una valutazione dell’esercizio di questi pazienti. Infine, il concetto di rimodellamento vascolare è stato descritto in molte malattie vascolari. Poiché l’epoprostenolo e i suoi analoghi hanno dimostrato di avere proprietà inibitorie sulla crescita delle cellule muscolari lisce in coltura, rimane possibile che questo sia un altro potenziale meccanismo d’azione.11
Oltre ad essere costoso, la principale morbilità associata alla terapia con epoprostenolo è stata l’infezione da catetere di Hickman. L’esperienza del nostro centro sul tasso di infezione è inferiore agli studi pubblicati in precedenza, ma è ancora una fonte importante di morbilità.4,12,13 Da notare che non è stata notata alcuna morbilità cronica su nessun sistema d’organo (ad esempio, cervello, fegato, reni o midollo osseo).
Ci sono diverse limitazioni a questo studio osservazionale. Rispetto alla coorte del registro NIH, il nostro gruppo era molto più malato. Il ventinove per cento dei pazienti nel registro NIH erano FC II, mentre nessuno dei nostri pazienti lo era. Abbiamo aggiustato per questo usando l’equazione NIH per predire la sopravvivenza di ogni paziente piuttosto che usare i dati di sopravvivenza globale del registro NIH. I pazienti sono stati sottoposti a test (esercizio e cateterismo del cuore destro) per indicazioni cliniche, e c’era una certa variabilità nella frequenza di questi test. Per alcuni, i test sono stati limitati a causa di problemi logistici (copertura assicurativa o residenza lontana dal nostro centro). Solo i pazienti che sono sopravvissuti sono stati sottoposti a test di follow-up, il che può falsare i risultati in modo favorevole. Inoltre, le nostre pratiche si sono evolute durante il periodo di 10 anni di questo studio. Nei primi 5 anni non abbiamo ottenuto il test da sforzo o l’emodinamica in modo coerente come nei secondi 5 anni. Anche la nostra strategia di dosaggio è cambiata nel corso del periodo di osservazione.
In sintesi, l’epoprostenolo cronico per via endovenosa è una terapia efficace per migliorare la qualità di vita e la sopravvivenza a lungo termine nei pazienti con PPH. Resta da valutare se i nuovi analoghi della prostaciclina somministrati attraverso sistemi di somministrazione alternativi o nuove classi di terapie per il trattamento della PPH avranno un effetto benefico simile.
Gli autori desiderano ringraziare Gentiva Health Services per aver finanziato il supporto statistico e Trude Cummens per l’assistenza di segreteria.
Punti salienti
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