Una conversazione con Issam Zineh, direttore dell’Ufficio di farmacologia clinica del CDER
La medicina personalizzata ha una definizione abbastanza ampia, ma, essenzialmente, stiamo parlando di usare informazioni genetiche o altri biomarcatori per prendere decisioni di trattamento sui pazienti. Queste potrebbero includere decisioni su chi dovrebbe ricevere certi tipi di terapie o dosi specifiche di una data terapia, o chi dovrebbe essere monitorato più attentamente perché è predisposto a un particolare problema di sicurezza. I termini genetica, farmacogenetica, medicina personalizzata e farmacogenomica sono stati usati in modo intercambiabile per indicare lo studio delle variazioni genetiche e la loro influenza sul modo in cui le persone rispondono ai farmaci.
Descriva il coinvolgimento del CDER in quest’area.
Nel corso dell’ultimo decennio, il CDER è stato proattivo nel pensare alla medicina personalizzata in termini di sviluppo di farmaci e di decisioni normative. All’inizio degli anni 2000, quando il progetto del genoma umano stava per essere completato, avevamo un’idea della quantità di variabilità genetica nel genoma umano. Gli alti dirigenti dell’Ufficio di farmacologia clinica e del Centro hanno articolato una visione per l’integrazione delle scienze genomiche nella revisione normativa e nello sviluppo dei farmaci. Abbiamo iniziato a pubblicare su questo argomento già nel 2001, e abbiamo continuato nel corso degli anni.
CDER ha sviluppato programmi di infrastrutture e capacità di revisione per essere all’avanguardia nelle iniziative di medicina personalizzata. Più recentemente, abbiamo lavorato con altri centri della FDA per assicurarci di sviluppare tempestivamente una guida e delle politiche informative e pragmatiche sulla medicina personalizzata.
Come sta funzionando?
Credo che stia funzionando bene. La sfida è stata che ci sono molte parti mobili nella medicina personalizzata.
La medicina personalizzata è generalmente composta da due elementi. Uno è il farmaco, biologico o altro intervento terapeutico, e il secondo è il test diagnostico. Abbiamo dovuto sviluppare non solo le politiche del CDER, ma politiche multicentriche sulla medicina personalizzata che coinvolgono il Center for Devices and Radiological Health (CDRH), il Center for Biologics Evaluation and Research, e altri centri FDA. A mio parere, è stato piuttosto impegnativo coordinare questa interazione dal 2008 al 2011 circa, soprattutto perché i centri non erano fisicamente situati uno vicino all’altro.
Ora che il CDER e il CDRH si trovano nello stesso campus, c’è stata un’interazione molto più stretta tra i centri per quanto riguarda lo sviluppo di linee guida comuni e la condivisione di esperienze e processi di revisione normativa. Vedo l’ultimo anno o giù di lì come un successo e, andando avanti, sarà molto più facile coordinarsi ora che siamo più vicini e ci rendiamo conto della necessità di lavorare insieme per produrre alcuni di questi importanti prodotti di lavoro.
Ha avuto qualcuno che ha detto, “No, questa non è la strada da percorrere”, o ha avuto qualche disaccordo su questa area?
Questa è una grande domanda. Dal punto di vista dell’industria, ci sono state molte promesse in termini di medicina personalizzata. L’idea di poter identificare sottoinsiemi di pazienti che hanno maggiori probabilità di rispondere a un particolare trattamento è stata molto allettante. Il fatto di poter identificare quei pazienti con un biomarcatore è stato qualcosa che molte aziende hanno cercato.
Penso che la gente abbia avuto la sensazione che non ci fossero stati molti successi fuori dal campo dell’oncologia. Tuttavia, un paio di recenti approvazioni di farmaci in altre aree terapeutiche sono state notevoli per i loro attributi di medicina personalizzata. Per esempio, abbiamo avuto una recente approvazione di un nuovo farmaco per trattare la fibrosi cistica e l’attività in diverse altre aree terapeutiche, segnalando che la scienza potrebbe ora essere più ampiamente applicata ad aree al di fuori di ematologia e oncologia.
La gente non discute l’idea che si possa raffinare la comprensione del rischio/beneficio attraverso la medicina personalizzata. Il principale punto di discussione è come lo si fa effettivamente. Che tipo di disegni di studio sono necessari? Di che tipo di prove avete bisogno? Se stai studiando un particolare gruppo di biomarcatori, di che tipo di prove hai bisogno per l’altro gruppo che potrebbe non essere in quella categoria (cioè “negativo” per il biomarcatore)? Quindi alcune domande sono ancora in sospeso. Ma no, non penso che ci sia opposizione al principio della medicina personalizzata.
Prima hai parlato dell’industria — qual è la reazione generale dell’industria al concetto di medicina personalizzata?
Se parli con l’industria, sembra esserci molto entusiasmo su dove la scienza potrebbe andare. Penso che questo sia stato particolarmente vero a causa di diverse linee guida che abbiamo pubblicato in quest’area, o che abbiamo promesso di sviluppare sotto le riautorizzazioni PDUFA.
Alcune aziende hanno gruppi di medicina personalizzata, anche se possono essere chiamati gruppi di “farmacogenomica” o di “medicina stratificata”, che sono ovviamente piuttosto entusiasti della scienza. Tuttavia, una recente indagine ha esaminato i portafogli di pipeline di farmaci di circa 20 grandi aziende e ha mostrato che una minoranza molto piccola includeva ciò che potrebbe essere chiamato medicina stratificata o personalizzata. Quando si chiede alle persone dell’industria su questo, alcuni sentono che è perché non c’è un chiaro percorso normativo o linee guida.
Abbiamo lavorato per creare quel quadro. Le linee guida sono state, o sono in fase di sviluppo, per aiutare le persone a incorporare i principi della medicina personalizzata nelle prime fasi dello sviluppo del farmaco, e poi sfruttare queste informazioni per prendere decisioni sulla selezione dei pazienti o sui disegni dei trial clinici nelle fasi successive dello sviluppo del farmaco. Penso che questa guida, insieme al nostro impegno a sviluppare processi di revisione coordinati tra CDER, CDRH e gli altri centri, creerà più fiducia che un quadro normativo per gestire farmaci personalizzati è in atto.
Di che tipo di tempo stiamo parlando?
Abbiamo pubblicato la bozza di guida sulla farmacogenetica nello sviluppo iniziale lo scorso febbraio, e abbiamo ricevuto commenti dal pubblico. Ora siamo in procinto di modificare la guida sulla base di questi commenti. Un’altra guida rilevante è sulle strategie di arricchimento nelle fasi successive dello sviluppo del farmaco, e include una componente genomica come un tipo di arricchimento. Questa guida è stata promessa sotto l’ultimo Prescription Drug User Fee Act (PDUFA IV), ed è attualmente in lavorazione. Abbiamo anche rilasciato una bozza di politica e una guida di definizione sulla diagnostica di accompagnamento che è ora in fase di completamento. Un’altra guida, questa sul co-sviluppo, è nelle prime fasi.
Stiamo anche lavorando su una varietà di politiche e procedure per coordinare la revisione di farmaci e diagnostici simultaneamente, una volta che le presentazioni arrivano sotto una domanda di nuovo farmaco sperimentale, una nuova domanda di farmaco o una domanda di licenza biologica. Quindi, per quanto riguarda la tempistica, la guida e gli altri documenti vanno dal rilascio in forma finale alle prime fasi di sviluppo.
Come la riautorizzazione del PDUFA ha influenzato l’area della medicina personalizzata, se del caso?
Una delle proposte di miglioramento incluse nella recente riautorizzazione del PDUFA V è relativa alla medicina personalizzata. Nello sviluppo della proposta, abbiamo fatto un caso scientifico e commerciale convincente per espandere ulteriormente l’infrastruttura che supporta il processo di revisione. Abbiamo fornito diversi buoni esempi di come la revisione ha contribuito a far progredire la medicina personalizzata, e le parti interessate pubbliche e l’industria erano d’accordo.
Come risultato, questa proposta di miglioramento permette di aumentare il personale al CDER per la revisione e lo sviluppo della guida nel settore della medicina personalizzata. La proposta include anche una disposizione per tenere un workshop pubblico per esplorare come la FDA, l’industria, gli scienziati esterni e i consorzi possano interagire in modo più flessibile per far progredire la scienza dei biomarcatori, la farmacogenomica e altre sottodiscipline della medicina personalizzata.
Quindi la nuova proposta ci darà più personale e anche più opportunità di dialogo. Queste due cose, insieme ai nostri progressi nello sviluppo e nella revisione della politica, significano che saremo in ottima forma per un continuo progresso nei prossimi cinque anni.
E infine, come impatterà la medicina personalizzata sui pazienti?
Beh, questo è il punto chiave. Per capire la promessa della farmacogenomica, guardiamo al modo in cui trattiamo attualmente i pazienti. Se vai dal tuo medico per la pressione alta, ad esempio, lui o lei ti darà uno qualsiasi dei numerosi farmaci per la pressione, basandosi su pochissime informazioni su ciò che funzionerà per te. In effetti, potrebbe non esserci alcuna ragione per cui stai ricevendo quel particolare farmaco, a parte il fatto che la tua assicurazione lo copre o che il medico ha dei campioni disponibili. Se il farmaco non funziona in quattro o sei settimane, si può passare a un altro farmaco, o ottenere un altro farmaco aggiunto al primo.
Abbiamo imparato che questo approccio per tentativi ed errori porta all’insoddisfazione del paziente, a scarsi risultati clinici e a maggiori spese, soprattutto per le malattie croniche. Ma in molte situazioni questo approccio empirico è il migliore che abbiamo. La medicina personalizzata mira a semplificare il processo decisionale clinico utilizzando le informazioni biologiche disponibili attraverso un test genetico o un biomarcatore, e poi dicendo: “in base a questo profilo, penso che tu abbia maggiori probabilità di rispondere al farmaco A o al farmaco B, o meno probabilità di avere una reazione avversa con il farmaco C”. L’idea è quella di mettere i pazienti sul farmaco giusto e di farglielo prendere prima.
Se potessimo incorporare i concetti di medicina personalizzata nella revisione normativa e nello sviluppo dei farmaci prima, potremmo sviluppare farmaci con una maggiore probabilità di successo in sottopopolazioni. I pazienti che hanno più probabilità di dimostrare che il farmaco funziona, se il farmaco, in effetti, funziona, potrebbero essere identificati in anticipo come parte dello sviluppo del farmaco. Questo si tradurrebbe idealmente in farmaci più efficaci e in una maggiore comprensione delle popolazioni in cui questi farmaci funzionano. Ci darebbe anche una maggiore conoscenza dei profili di sicurezza, una migliore idea di chi è probabile che sperimenti eventi avversi gravi o pericolosi per la vita, e ulteriori informazioni sul dosaggio. Se metti tutto questo insieme, hai un approccio molto più raffinato al trattamento dei pazienti, in termini di selezione dei farmaci, dosaggio dei farmaci e monitoraggio del paziente.
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Issam Zineh è direttore dell’Ufficio di farmacologia clinica (OCP) e co-direttore del programma di qualificazione dei biomarcatori, Ufficio delle scienze traslazionali, CDER/FDA. Dal 2008-2012, il dottor Zineh è stato direttore associato per la genomica nell’OCP. È un farmacista clinico esperto che in passato ha fatto parte della facoltà dell’Università della Florida (UF) dei Collegi di Farmacia e Medicina e direttore associato del Centro UF per la farmacogenomica. Il Dr. Zineh ha conseguito la sua laurea in Farmacia presso la Northeastern University e ha completato la sua specializzazione presso il Duke University Medical Center. Ha fatto una borsa di studio in farmacogenomica cardiovascolare alla UF, dove ha anche ottenuto il suo MPH in politica sanitaria e gestione. È un esperto riconosciuto nel campo della farmacologia clinica, della farmacoterapia e della farmacogenomica. Il Dr. Zineh è presidente del Coriell Personalized Medicine Collaborative Pharmacogenomics Advisory Group, e fa parte del comitato direttivo EGAPP dei Centers for Disease Control and Prevention. Come direttore dell’OCP, il dottor Zineh è un membro del CDER Senior Management Team e guida uno staff di quasi 150 scienziati normativi negli sforzi della FDA per migliorare lo sviluppo dei farmaci e promuovere l’innovazione normativa attraverso la farmacologia clinica applicata.