コレグ

副作用

臨床試験の経験

臨床試験は大きく異なる条件の下で行われるため、ある薬剤の臨床試験で認められた有害反応の割合は他の薬剤の臨床試験での割合と直接比較できず、実際に認められた割合を反映していない可能性があります。

COREGは、心不全（軽度、中等度、重度）のある被験者、心筋梗塞後の左室機能障害のある被験者、高血圧のある被験者において安全性が評価されています。 観察された有害事象のプロフィールは、本剤の薬理作用および臨床試験に参加した被験者の健康状態と一致していました。 これらの患者集団のそれぞれについて報告された有害事象を以下に示します。 一般的すぎて参考にならないと考えられる有害事象や、治療中の疾患に関連していたり、治療対象集団で非常に一般的であるために本剤の使用と合理的に関連しないと考えられる有害事象は除外しています。 有害事象の発生率は、人口統計学的サブセット（男性と女性、高齢者と非高齢者、黒人と非黒人）間でおおむね同じでした。

心不全

コレグは、世界中の4,500人以上の被験者のうち、2,100人以上がプラセボ対照の臨床試験に参加して心不全に対する安全性を評価されています。 プラセボ対照臨床試験で治療された総人口の約60％が少なくとも6カ月間、30％が少なくとも12カ月間、COREGを投与されました。 COMET試験では、軽度から中等度の心不全患者1,511名が最長5.9年間（平均4.8年間）、COREGによる治療を受けました。 COREGの1日用量100mgまで（n=765）とプラセボ（n=437）を比較した米国での軽・中等度心不全臨床試験、およびCOREGの1日用量50mgまで（n=1,156）とプラセボ（n=1,133）を比較した重症心不全多国間試験において、有害事象による中止率はカルベジロールとプラセボの被験者で同様であった。

表1は、米国のプラセボ対照臨床試験に登録された軽度から中等度の心不全患者、およびCOPERNICUS試験に登録された重症心不全患者で報告された有害事象を示したものです。 カルベジロール投与群で3％以上発現し、プラセボ投与群より頻度の高かった有害事象を因果関係に関係なく示している。 試験薬物曝露期間の中央値は、カルベジロール、プラセボともに軽度から中等度の心不全を対象とした試験で6.3ヶ月、重度の心不全を対象とした試験で10.4ヶ月であった。 COMET試験の長期投与で観察されたCOREGの有害事象プロファイルは、米国の心不全試験で観察されたものと概ね同様であった。 米国で登録された軽度から中等度の心不全患者において、プラセボと比較してCOREGでより頻繁に発生した有害事象（%）。 また、COPERNICUS試験における重症心不全患者（カルベジロール投与群、発生率3％。

Mild-to-Adverse EventtdModerate HF

Body System/ Adverse Event	Mild-to-Adverse Event
	Severe HF
COREG (n = 765)	Placebo (n = 437)	COREG (n = 1,156)	Placebo (n = 1,133)
Body as a Whole
Asthenia	7	7	11	9
Fatigue	24	22	–	–
Digoxin level increased	5	4	2	1
Edema generalized	5	3	6	5
Edema dependent	4	2	–	–
Cardiovascular
Bradycardia	9	1	10	3
Hypotension	9	3	14	8
Syncope	3	3	8	5
Angina pectoris	2	3	6	4
Central Nervous System
Dizziness	32	19	24	17
Headache	8	7	5	3
Gastrointestinal
Diarrhea	12	6	5	3
Nausea	9	5	4	3
Vomiting	6	4	1	2
Metabolic
Hyperglycemia	12	8	5	3
Weight increase	10	7	12	11
BUN increased	6	5	–	–
NPN increased	6	5	–	–
Hypercholesterolemia	4	3	1	1
Edema peripheral	2	1	7	6
Musculoskeletal
Arthralgia	6	5	1	1
Respiratory
Cough increased	8	9	5	4
Rales	4	4	4	2
Vision
Vision abnormal	5	2	–	–

Cardiac failure and dyspnea were also reported in these trials, but the rates were equal or greater in subjects who received placebo.

以下の有害事象は、軽度から中等度の心不全の被験者を対象とした米国のプラセボ対照試験またはCOPERNICUS試験の重症心不全の被験者のいずれかにおいて、1%を超えるか3%以下の頻度で報告され、COREGでより頻繁に発生しました。

発生率 1% 以上 3% 以下

身体全体

Body as a Whole: アレルギー、倦怠感、血液量減少、発熱、下肢浮腫

心血管系。

中枢・末梢神経系：体液過剰、姿勢低血圧、狭心症の悪化、房室ブロック、動悸、高血圧

中枢・末梢神経系：体液過剰、姿勢低血圧、狭心症の悪化、房室ブロック、動悸、高血圧。 知覚過敏、めまい、知覚異常

胃腸。 メレナ、歯周炎。

肝臓・胆道系。

代謝・栄養：高尿酸血症、低血糖、低ナトリウム血症、アルカリホスファターゼ増加、糖尿病、GGT増加、体重減少、高カリウム血症、クレアチニン増加

筋骨格系。

血小板、出血、血液凝固。 プロトロンビン減少、紫斑病、血小板減少症

精神：傾眠

生殖器、男性：インポテンス

特殊感覚

。 目のかすみ

泌尿器系。

心筋梗塞後の左室機能障害

COREGは、左室機能障害を有する急性心筋梗塞の生存者における安全性が、CAPRICORN試験で評価されています。COREGを受けた969人の被験者とプラセボを受けた980人が参加しています。 被験者の約75％が6カ月以上、53％が12カ月以上COREGを投与されました。 CAPRICORN試験で報告されたCOREGの最も一般的な有害事象は、米国の心不全試験およびCOPERNICUS試験における同剤のプロファイルと一致しました。 CAPRICORN試験において、被験者の3%以上で、かつカルベジロールでより多く報告された追加有害事象は、呼吸困難、貧血、肺水腫のみでした。 また、1％以上3％以下の頻度で報告された有害事象は、インフルエンザ症候群、脳血管障害、末梢血管障害、低血圧、うつ病、消化器痛、関節炎および痛風でした。 有害事象による投与中止の全体的な割合は、両群で同程度であった。

高血圧症

COREGは、米国での臨床試験で2,193人以上、国際臨床試験で2,976人の高血圧症患者の安全性が評価されています。 全治療対象者の約36％がCOREGを6カ月以上投与されています。 COREGによる治療中に報告された有害事象のほとんどは、軽度から中等度の重症度であった。 COREGの50mgまでの用量（n=1,142）とプラセボ（n=462）を直接比較した米国の対照臨床試験では、COREG投与群の4.9%が有害事象により中止し、プラセボ投与群の5.2%は中止されました。 中止率に全体的な差はありませんでしたが、カルベジロール群では姿勢低下による中止がより多くみられました（1％対0％）。 米国のプラセボ対照試験における有害事象の全体的な発生率は、COREGの投与量の増加に伴い増加しました。 For individual adverse events this could only be distinguished for dizziness, which increased in frequency from 2% to 5% as total daily dose increased from 6.25 mg to 50 mg.

Table 2 shows adverse events in U.S. placebo-controlled clinical trials for hypertension that occurred with an incidence of greater than or equal to 1% regardless of causality and that were more frequent in drug-treated subjects than placebo-treated subjects.

Table 2. Adverse Events (%) Occurring in U.S. Placebo-Controlled Hypertension Trials (Incidence ≥1%, Regardless of Causality)a

Body System/ Adverse Event	COREG (n = 1,142)	Placebo (n = 462)
Cardiovascular
Bradycardia	2	–
Postural hypotension	2	–
Peripheral edema	1	–
Central Nervous System
Dizziness	6	5
Insomnia	2	1
Gastrointestinal
Diarrhea	2	1
Hematologic
Thrombocytopenia	1	–
Metabolic
Hypertriglyceridemia	1	–
a Shown are events with rate >1% rounded to nearest integer.

Dyspnea and fatigue were also reported in these trials, but the rates were equal or greater in subjects who received placebo.

上記に記載されていない以下の有害事象は、高血圧または心不全の被験者におけるCOREGを用いた世界規模の公開または対照試験において、COREGに関連する可能性または可能性があると報告されました。

Incidence Greater Than 0.1% To Lessan Or Equal To 1%

心血管系。 末梢虚血、頻脈

中枢神経系・末梢神経系

中枢神経系・末梢神経系。 運動機能低下

消化器。 ビリルビン血症、肝酵素増加（高血圧症患者の0.2％、心不全患者の0.4％が肝酵素増加のため治療を中止した）.

精神科領域: 神経過敏、睡眠障害、抑うつ状態の悪化、集中力低下、思考異常、パロニーア、情緒不安定

呼吸器系：神経過敏、睡眠障害、抑うつ状態の悪化、集中力低下、思考異常、パロニーア、情緒不安定

。 喘息.

生殖器、男性。 性欲減退。

皮膚・付属器。 痒み、紅斑性発疹、黄斑性発疹、発疹psoriaform、光線過敏性反応

特殊感覚

皮膚・粘膜：痒み。 耳鳴り。

泌尿器系。 排尿回数増加。

自律神経系。

代謝・栄養系：低カリウム血症、高トリグリセリド血症

血液系：低カリウム血症、高トリグリセリド血症

血液系：低カリウム血症、高トリグリセリド血症。 貧血、白血球減少

以下の事象は、0.1%以下での報告です。完全房室ブロック、束枝ブロック、心筋虚血、脳血管障害、痙攣、片頭痛、神経痛、麻痺、アナフィラキシー様反応、脱毛、剥離性皮膚炎、健忘、消化管出血、気管支痙攣、肺浮腫、聴力低下、呼吸性アルカローシス、BUN増加、HDL減少、汎血球減少、異型リンパ球減少が1%以下の被験者に起こり、重要な可能性を示唆しています。

臨床検査値異常

血清トランスアミナーゼ（ALTまたはAST）の可逆的な上昇がCOREGによる治療中に観察されています。 対照臨床試験で観察されたトランスアミナーゼ上昇（正常上限の2～3倍）の割合は、COREGで治療した被験者とプラセボで治療した被験者の間で一般的に類似していました。 しかしながら、再チャレンジにより確認されたトランスアミナーゼの上昇はCOREGで観察されています。 重症心不全を対象とした長期プラセボ対照試験において、COREGで治療した被験者はプラセボで治療した被験者よりも肝トランスアミナーゼの値が低く、おそらくCOREGによって誘発された心機能の改善により肝充血の減少および／または肝血流の改善をもたらしたためと考えられます。

COREG は血清カリウム、総トリグリセリド、総コレステロール、HDLコレステロール、尿酸、血尿窒素またはクレアチニンに臨床的な有意変化を認めていません。 高血圧患者における空腹時血清グルコースには臨床的に関連した変化は認められませんでした。心不全臨床試験では空腹時血清グルコースは評価されませんでした。

市販後の使用経験

COREGの承認後の使用において以下の副作用が確認されました。

血液・リンパ系障害

再生不良性貧血

免疫系障害

過敏症（例：アナフィラキシー反応、血管浮腫、じんま疹）。

Renal And Urinary Disorders

Urinary incontinence.

Respiratory, Thoracic, And Mediastinal Disorders

Interstitial pneumonitis.

Skin And Subcutaneous Tissue Disorders

Stevens-Johnson syndrome, toxic epidermal necrolysis, erythema multiforme.

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