要旨
背景。 ホルミウムレーザー前立腺核出術（HoLEP）は前立腺肥大症（BPH）の内視鏡治療の標準とされているが，従来のHoLEP手術では術後合併症が生じることがある。 本研究では、主に逆行性射精（RE）と尿失禁（UI）の発生率に着目し、従来の3葉法に対する修正2葉法のHoLEPの安全性と有効性を評価しようとしたものである。 方法 2014年3月から2017年2月にかけて、BPHの男性191名を2群に無作為に割り付けた：97名が修正2葉法を受け、94名が伝統的3葉法を受けた。 すべての患者を12か月間フォローアップした。 主要アウトカムはREとUIの発生率とし、副次的アウトカムは研究対象患者における国際前立腺症状スコア（IPSS）、QOL、最大流尿量（MFR）、残尿量とした。 結果 従来法と比較して、修正群の患者は、6ヶ月目（33.33％ vs 63.64％）および12ヶ月目（13.33％ vs 50％）のUI頻度（1.03％ vs 8.51％, ）とREの統計的に有意な減少、6ヶ月目の（）および12ヶ月目の（）の射精量の有意な増大を認めた。 さらに，1ヵ月後（），3ヵ月後（），6ヵ月後（），12ヵ月後（）のQoLスコアの変化から，修正HoLEPは患者にとってより有益であった． 結論 改良型2葉式HoLEPは、従来の3葉式と比較して、REとUIの発生を減少させ、術後の患者のQOLを向上させた。 本試験はChiCTR1800018553に登録されています。
1. はじめに
前立腺肥大症（BPH）は高齢男性によく見られる病状であり、薬物療法で管理できるものの、依然として手術が治療の主軸となっている。 現在では，経尿道的前立腺切除術（TURP）や前立腺光蒸散術（PVP）と比較して，より多くの組織を切除できるHoLEPの利点が多くの研究により示されている。
しかしながら，長期間のデータから，核出しは逆行性射精（RE）や尿失禁（UI）などの術後合併症を引き起こす可能性があることが示されていた。 重村らは、39人の外科医が治療した497人の患者のうち、UIの発生率は>10% であったと報告している。 最近の研究では、HoLEP後のRE発生率は73.1%であったと報告されている。 泌尿器科医は、HOLEP後の患者のREやUIは、おそらく手術中に膀胱頸部や他の正常な組織を過度に損傷したためであると考えた。 我々は、解剖学と生理学に基づいて、REとUIの発生を減らすために、HoLEPの一連の修正された技術を導入しようとしました。 研究デザイン
包含基準は以下の通りである。 年齢>50 歳、BPH に続発する難治性 LUTS、国際前立腺症状スコア (IPSS) が>15 の患者。 最大尿流量（Qmax）が<15 ml/sの患者、またはBPHに続発する急性尿閉で排尿試験が失敗し、術前の経直腸超音波検査（TRUS）で前立腺サイズが40-150 mlの患者。 除外基準は、前立腺または尿道の手術歴、前立腺肥大症に関連しない排尿障害などであった。 疑われる場合は、生検により前立腺癌を除外した。
2014年3月から2017年2月にかけて、BPHで包括基準を満たした200人の患者を募集した。 研究に参加した患者は、ランダムに2つのグループに分けられました（適用された治療が入った連続番号のついた封筒を使用）。 実験の過程で、修正群と従来群でそれぞれ3人と6人の患者が除外された（図1）。 患者の年齢、前立腺体積、前立腺特異抗原（PSA）、排卵後残尿量（PVR）、Qmax、IPSS、Qolスコア、国際勃起機能指数（IIEF）は手術前に記録された。 手術時間、輸血率、カテーテル期間、入院期間、HGB値の低下などの周術期成績も収集した。 手術後、1、3、6、12ヶ月目に、治療グループに対して盲検化された治験責任医師によりフォローアップが予定されていた。 フォローアップでは、PVR、IPSS、QoLスコア、Qmaxアンケート、IIEFスコア、病歴とパッド使用で診断したUI、尿閉、精液分析で評価した射精量とRE、射精後の尿検査などをチェックした。
2.2. 外科的処置
すべての外科的処置は、HoLEPで8年の経験を持ち、500件のHoLEP処置を行った一人の外科医によって全身麻酔で行われました。 ホルミウム：YAGレーザー（ファイバーサイズ550μm；Versa Pulse Select, Coherent Corp.、Palo Alto, Calif.）、出力設定2J/40-50Hz、26Fオリンパス連続液浸レゼクトスコープ、灌流液として0.9%生理食塩水をHoLEPに使用した。 手術の最後に、20Fの三方カテーテルが挿入され、尿が透明になるまでその場に留置された。
2.2.1. 伝統的なHoLEP
HoLEPは、TanとGillingによって以前に言及された手順に従って実行されました.
ステップ1（葉の核形成）です。 両側の膀胱頸部切開は5時と7時の位置で行われ、深さはすべての円形繊維が分割されるまで増やされました。 切開部はちょうど疣贅に隣接して下方に延長された。 膀胱頚部切開の遠位端を疣贅のすぐ近位で横切開により結合し、中央葉を膀胱頚部に向かって逆行性に被膜上で剥離した。 次に、最初の膀胱頚部切開を側方に延長し、頂部で周方向に2時と10時の方向に向かって作業することにより、側葉を両側からアンダーミン グした。 平面は頂部から膀胱頚部に向かい展開した。 膀胱頚部は12時の位置でカプセルまで切開した。 レゼクトスコープが部分的に引き出され、上下の切除面が確認でき、連結されるまで、円周方向、横方向、遠位方向への切開をスイープ動作で続けた。 各側葉が膀胱頸部から離脱したら、デフォーカス・レーザー光線で止血を行った。
ステップ2（前立腺片のモルセル化）。 機械式モルセレータは、膀胱内で往復運動する刃と強力な吸引力を用いて組織を抽出した。 組織の断片は、ローラーポンプを使用して補助された吸引チューブを通過し、チューブの端に装着された特別な靴下に集められました
2.2.2. Modified HoLEP
ステップ1（小葉の核形成）。 最初の切開は、7時の位置から11時の位置まで疣贅に近い円周方向に延び、深さは腺の表面に延長された（図2ステップ1）。 その後、膀胱頚部から約1cmの11時の位置まで切開を長くした（図2 Step2）。 膀胱頚部に近接した7時の位置まで、横方向にスイープ動作で切開を継続した（図2ステップ3）。 この後、切開部を7時の位置の疣贅付近で結合した（図2 Step 4）。 切開後、外側葉を完全に核出する。
その後、前回の7時位置から1時位置に向かって、乳頭近傍を切開し、乳腺の表面まで深さを伸ばしました（図2 Step5）。 その後、1時の位置、膀胱頸部から約1cmのところで、切開部を内側に伸ばした（図2 Step 6）。 膀胱頚部に近接した7時の位置まで、横方向にスイープ動作で切開を継続した（図2ステップ7）。
手術中は、膀胱頸部の粘膜や膜性尿道の一部、内尿道括約筋の円線維を傷つけないように注意が必要でした（図2（f））。 11時位置から1時位置までの前立腺尿道の粘膜は可能な限り保存した（図2(g)）。 Also, the edge of some glands mostly overtopped the verumontanum; hence, to enucleate these glands completely, the surgeon had to pry them up. Some oversized glands needed to be excised to half their size, to make it easier for them to pass through the bladder neck; some glands, whose edge extended beyond the neck of bladder, swelled toward inside the bladder so that the enucleation could be performed along the edge of these glands in order to protect circular fibers.
(a)
(b)
(c)
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(e)
(f)
(g)
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ステップ2（前立腺断片のモルセル）。 Morcellationはセクション2.2.1のステップ2で述べたように実施された。 手術終了前に、フロセミド20mgをルーチンに静脈内投与した。その後、22Fの3方向フォーリーカテーテルを膀胱に留置し、ドレナージバッグに接続した。
2.3. 統計分析
連続データは、正規分布の場合は平均±SDとして、正規分布でない場合は平均順位として記録された。 正規分布のデータはスチューデントのt検定で分析し、正規分布でないデータにはウィルコクソンの順位和検定を用いた。 カテゴリーデータはカイ二乗検定またはフィッシャーの正確検定（割合）で比較した。<0.05 の値は統計的に有意であるとみなした。 Statistical analysis was performed using SPSS 23.0 for Windows (SPSS Inc, Chicago, Ill).
3. Results
As shown in Table 1, there were no statistically significant differences in the baseline characteristics between the two groups. IIEF scores were compared between the two groups among patients who had a sexual urge (30/97 in the modified group; 22/94 in the traditional group).
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HoLEP = holmium laser enucleation of the prostate; PSA = prostate-specific antigen; PVR = postvoid residual urine volume; Qmax = maximum flow rate; IPSS = International Prostate Symptom Score; QoL = quality of life; IIEF = International Index of Erectile Function; t-test; ‡Pearson’s chi-square test.
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Preoperatively, there were no significant differences between the analyzed groups (Table 2).
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t-test.
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Postoperative outcomes of the two groups are given in Table 3. Some patients discontinued postoperative assessments until 12 months of follow-up. After the surgery, obvious improvement of QoL score was observed in the modified group at 1, 3, 6, and 12 months, and this difference was found to be statistically significant. One month after the surgery, the change in maximum urinary flow rate (i.e., detrusor pressure) was significantly lower in the modified group than in the traditional group.
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PVR = postvoid residual urine volume; IPSS = International Prostate Symptom Score; QoL = quality of life; Qmax = maximum flow rate; IIEF = International Index of Erectile Function; t-test.
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Table 4 shows the early and late postoperative complications. Early postoperative complications (at 1-month follow-up) were seen in 10 patients: 2 from the modified group and 8 from the traditional group. Transient UI was more frequent significantly in the traditional group (). RE was the most common complication, especially in the traditional group. Among patients who had a sexual urge, the occurrence rate of RE was 33.33% in the modified HoLEP group and 63.64% in the traditional HoLEP group (10/30 vs. 14/22; ) in the 6th month. In the 12th month, this difference still had statistical significance. Besides, the ejaculatory volume was more in the modified group (1.5 ± 1.0 vs 1.0 ± 0.7, for 6th month; 1.8 ± 0.6 vs 1.2 ± 0.8, for 12th month). The frequency of urinary retention, permanent urinary incontinence, and urethral stricture did not show significant differences between the two groups.
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BPH = benign prostatic hyperplasia; TURP = transurethral resection of the prostate; †continuity correction chi-square test; ‡Pearson’s chi-square test; §Fisher’s exact test; t-test.
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4. Discussion
In our modified HoLEP technique, the mucous membrane of the bladder neck, the circular fibers of the internal urethral sphincter, and the urethral membrane between the 11 and 1 o’clock positions were preserved. Retrograde passage of semen is prevented by reflex closure of the bladder neck , and contraction of this sphincter prevents retrograde movement of semen into the bladder during ejaculation . This bladder neck closure mechanism is the etiology of RE after transurethral surgery for BPH . また、膀胱頸部温存術を行うことで早期の尿失禁が改善されることは、さまざまな研究で確認されています。 尿道の前立腺部分は約1cmの長さで、膀胱の底部から前立腺まで伸びており、平滑筋繊維の円形カフ（内尿道括約筋）と関連しています …。 さらに、前立腺尿道の腹部には前葉と呼ばれる線維筋組織があり、他と比べて腺組織が少ないことが研究により明らかになっています . さらに、尿路前壁の上皮を部分的に選択的に温存することで、手術外傷後の尿路の上皮化が進むため、尿による手術創の刺激が少なく、瘢痕形成が軽減されることが分かっています . それ以上に、11時位置と1時位置の間で切断されない尿道膜は、前立腺窩の形状を維持し、前立腺の収縮を速めるのに役立つと我々は考えています。 本研究では、11時と1時の間の尿道膜を温存した選択的経尿道的前立腺切除術は、少量のBPH患者に対してTURPに代わるより効果的で安全な方法を提供する。
その結果、修正群ではREとUIの発生率はそれぞれ33.33％と1.03％と低いことが判明した。 また、術後1ヶ月、3ヶ月、6ヶ月、12ヶ月のQoLスコアの変化率は、modified群が従来群よりも良好であった。 50 歳から 80 歳の男性約 14,000 名を対象とした多国籍大規模調査により、症 状性 BPH を有する高齢男性においても射精機能が QoL に重要な役割を果たすことが浮き彫りに なりました。 また、いくつかの論文では、RE患者はQoLスコアが高いと報告されており、我々の結果と一致しています。 また、最大尿流量の変化量は、改良群では従来群に比べ有意に少なかった。 これは，modified群では従来群に比べ，より多くの起立筋組織と尿道膜が温存され，その結果，より高い流路抵抗が得られたためと考えられる． 最大尿流量の低下は尿道狭窄や閉塞の可能性を示唆するが，両群のQmaxは依然として正常範囲にあった．
しかし、最近の研究では、膀胱頸部閉鎖は逆行性射精の維持には重要でない可能性があると考えられています。 キムらは、精巣腫瘍に対する後腹膜リンパ節切除術後に、膀胱頸部を閉鎖した患者において逆行性射精が発生したことを示した2つの論文を挙げています。 しかし、この2つの論文では、膀胱頸部が破壊されている場合には逆行性射精が起こらないとは述べていない。 Kimらは、前立腺温存膀胱切除術および新膀胱形成術後に起立性射精が起こりうることを説明するために、他の3つの論文も挙げている。 しかし、これら3つの論文のいずれにも、術後に逆行性射精を起こした患者がいた。 しかし、これら3つの論文ではいずれも術後に逆行性射精を認めた症例があり、比較対象がない以上、膀胱頸部の構造による矯正がないとは断じられないと我々は考えている。 本研究では、膀胱頚部粘膜、内尿道括約筋の円形線維、11時と1時の間の尿道膜を、修正HOLEP群では選択的に残し、従来群では残さないこととした。 その結果、修正群ではRE率が33.33％であったが、従来群では63.64％であった。
いくつかの研究で、HoLEPはTURPよりも学習曲線が急であることが示されており、泌尿器科医の間でHoLEPを学ぶことを躊躇させる要因となっている。 Placerらは、手技は有効であることに変わりはないが、独学の学習曲線の初期段階でUIが見られることを発見した 。 別の研究では、20例以上の経験があれば、術者は患者のHoLEP後の尿失禁を減らすことができることが示された 。 Gongらは、HoLEPの修正2葉核出術を導入し、作業を容易にし、手術時間を短縮させた。 彼らの研究では、外括約筋を温存したため、一過性尿失禁の発生率は2％であった。 最近、MiernikとSchoebは、より習得しやすい膀胱頸部温存のための「3馬蹄状切開」HoLEPを発表しましたが、術後のUIとREの発生率は記録され、研究されていません。
HoLEPは前立腺肥大症に対する有効な治療法であり、術式デザインの違いが治療成績に影響を与える要因である可能性がある。 私たちの研究は、UIとREの発生率を減らすために、HoLEPの新しい手順を導入しようとしました。 しかし、いくつかの限界があった。 多くの患者が術後フォローアップを中止したが、その理由は調査されていない。 脱落者の中には、重度の合併症やBPHの再発を発症したり、別の場所で治療を受けたりした可能性がある。 また、本研究は単一施設での研究であり、一般化可能性に懸念がある。 今後は他の施設でも開始する予定である。
5. 結論
我々は、修正群の患者は術後の尿失禁が少ないことを発見した。 12ヶ月目の尿失禁は両群間に有意差はなかったが、修正群では尿失禁の数値が減少傾向にあった。 また、REと射精量は6ヶ月目と12ヶ月目で有意差があった。 臨床においても、修正群では排尿コントロールの回復が早く、患者さんからの評価も高く、医師との矛盾が少なくなっていることがわかりました。
略語
| BPH: | Benign prostatic hyperplasia |
| LUTS: | Lower urinary tract symptoms |
| HoLEP.BPH: | LUTS:LoLep.BPH: | Benign prostatic hyperplasia | Holmium laser enucleation of the prostate |
| TURP: | Transurethral resection of the prostate |
| PVP: | Photovaporization of the prostate |
| RE: | Retrograde ejaculation |
| UI: | Urinary incontinence |
| IPSS: | International Prostate Symptom Score |
| TRUS: | Transrectal ultrasonography |
| Qmax: | Maximum urinary flow rate |
| PVR: | Postvoid residual urine volume |
| QoL: | Quality of life |
| IIEF: | International Index of Erectile Function. |
Data Availability
The supplementary material contains the original data of this study.
Ethical Approval
This study had been approved by Human Ethics Review Committee of Zhejiang University Second Affiliated Hospital (I2018001198).
利益相反
著者らは申告すべき利益相反はない。
著者らの貢献
Yichun Zhengがプロジェクト管理を担当した。 Congcong Xuは原案を書いた。 Caixiu LinとZhen Xuは可視化に携わった。 Sheng Feng, Mingwei Sun, and Jijun Chenはデータキュレーションを行った。
謝辞
本研究は、中国浙江省自然科学基金（LY16H160028）および中国国家自然科学基金助成（NFSC 81202022）の助成を受けた。
補足資料
補足ファイルは全患者の結果についてのオリジナルデータである。 Sheet1：修正群。 Sheet2：従来のグループ。 (補足資料)