腰椎椎間板変性症。

概要

椎間板変性症の結果としての腰痛は、医療制度に大きな社会経済的影響を与えるものである。 従来の腰椎椎間板変性の治療概念は、腰椎の動きを制限することで症状の緩和を目指してきたが、幹細胞、成長因子、遺伝子治療を含む新しい治療戦略は、椎間板変性を予防、減速、あるいは逆転させる理論的可能性を持っている。 椎間板変性の病態生理学的基盤を理解することは、痛みという下流の症状ではなく、椎間板変性の根本的なメカニズムを標的とした治療戦略を開発するために不可欠である。 このような治療法は、理想的には、椎間板の再生を誘導すること、あるいは変性した椎間板を置き換えることを目的としている。 しかし、現在のところ、椎間板変性症の治療オプションは最適とはいえない状態にあり、新しい治療オプションの開発と結果は予測できないと考えざるを得ないのが現状です。 はじめに

腰痛（LBP）は、45歳以下の個人における障害の単一の最も一般的な原因であり、その結果、社会経済的考察において非常に大きなウェイトを占めています。 腰痛による国民経済損失は年間1000億ドルを超えると推定され、主に生産性の低下による間接的なものである。 椎間板変性症（DDD）のX線画像上の兆候は無症状の人にも見られ、変性の程度は決してDDDに関連する症状の期間や重症度の指標にはならないが、椎間板変性を抑制する方法、あるいは椎間板再生を誘発する方法は、その治療において望ましい目標であることに変わりはない。

腰椎の椎間板変性を停止または逆転させる戦略は、痛みの発生源である椎間板を除去し、動きを止めることで痛みをなくすという従来の概念に依存した機械的治療オプションから、遺伝子治療、成長因子、および細胞移植を含む、より最近出現し開発中の治療オプションまで、多岐にわたっています。 従来の動きを止める固定術は、場合によっては痛みの治療に有効かもしれないが、隣接する脊椎運動部での変性率を高める可能性もある。 さらに、この戦略は痛みや障害につながる退行性連鎖の進行を止めるものではありません。 このように、腰椎固定術は、その重要性は否定できないものの、痛みの原因ではなく症状を対象としているため、LBPの治療法としては最適ではないと考えざるを得ないのです。 現代の分子生物学時代は、ゲノム、ナノテクノロジー、幹細胞生物学、遺伝子治療、組織工学などの分野に革命的な進歩をもたらし、これらは、DDD のような変性疾患の臨床応用に多大な治療的可能性を秘めています。 Anatomy and Innervation of the Intervertebral Disc

椎間板（IVD）は、中心部の髄核（NP）、周辺部の環状線維（AF）、頭側と尾側の椎体との接合部の軟骨性終板で構成されています。 NPの内部には、豊富なプロテオグリカンが存在し、水分を吸収することができる。 NPのこの性質は、体軸方向の荷重に対応するために不可欠である。 健康な椎間板では、NP内の最も一般的なコラーゲンはII型コラーゲンである。

IVD の神経支配に関する記述は、20 年以上前に発表されています。

椎間板の神経支配については、20年以上前に発表されており、椎間板神経、脊髄神経、灰白交連の枝が、椎間板性腰痛の神経学的基盤の一部であると考えられている。 痛みのある椎間板では、神経線維や血管が増加し、健康な椎間板では無麻痺である環状線維や髄核の領域に達することが報告されており、これらの所見とニューロトロフィンの発現レベルとの相関関係が示唆されている。 老化と変性

変性の過程は、多くの点で老化の過程と比較されます。 しかし、椎間板の変性はより速い速度で起こることが多く、DDDは働き盛りの患者によく見られる状態となっています。 ウサギのモデルにおける定量的な遺伝子発現解析は、損傷による変性モデルと比較して、加齢が変性プロセスに特異的に寄与することを示唆している。 加齢に伴い、IVDの水分量が減少し、NPに亀裂が生じ、AFに進展する可能性がある。このプロセスの開始は、椎間軟骨症と呼ばれ、IVD、終板、椎体の変性破壊の始まりとなる可能性がある … DDDは、椎間板の分子組成の加齢変化による複雑な退行過程である。 このカスケードには、生体力学的および臨床的な後遺症があり、苦しんでいる人に大きな障害をもたらすことがあります。 変性の遺伝的要素

椎間板変性疾患に対する否定できない遺伝的要素は、双子研究および椎間板変性に役割を果たすと疑われる遺伝子のノックアウトマウスを含む研究からの結果を見ると、明らかになります。 DDDに関与するとされる遺伝子には、コラーゲンI、IX、XI、インターロイキン1（IL-1）、アグリカン、ビタミンD受容体、マトリックスメタロプロテアーゼ3（MMP-3）、およびその他のタンパク質をコードする遺伝子が含まれる。 DDDは、これらの遺伝子や他の多くの遺伝子によって制御されていることがよく知られている。 これらの遺伝子間の相互作用は、個々の寄与は小さいと思われるにもかかわらず、協調してDDDに大きく寄与しており、遺伝子-環境相互作用と同様に、非常に高い可能性を持っている。 環境因子

多くの実務家は、環境因子はDDDの遺伝的要素に対して二次的に考慮すべきものであると考えています。 とはいえ、DDDに対する環境要因の影響は無視できるものではなく、2011年にWilliamsとSambrookによって包括的に定義されている 。 メタアナリシスでは、DDDに関して、手作業による材料の取り扱い、頻繁な屈伸やねじり、全身振動のオッズ比はそれぞれ1.51、1.68、1.39と算出された。 喫煙と椎間板変性症との間に緩やかな関連があることが示されており、化学物質への曝露の影響の可能性が示唆されている。 双子の研究および動物実験では、椎間板への血流障害に起因する椎間板変性へのニコチンの関与が想定されている。 さらに、大動脈の動脈硬化病変と LBP の関連性が報告されており、動脈硬化と DDD の関連性の可能性を反映しています。

3 臨床症状

腰椎椎間板疾患の患者はしばしば、疼痛、神経根症状、脱力を含む無数の症状を呈していることがあります。 LBPは体位や動作によって悪化することがある。 屈曲はしばしば症状を悪化させ、伸展は症状を緩和させる。

腰椎DDDと推定される患者を診察する場合、その痛みについて他の既知の病因を除外することが重要である。 大動脈瘤、膵臓疾患、腎臓結石を含む腹部病変は除外しなければならない。 さらに、発熱、悪寒、疲労、体重減少など、他の病態を示すかもしれない他の症状について患者に質問することが必須です。

4 診断

2面における直立平面のX線写真は、最初の画像検査として選択されます。 腰痛の根本的な原因として、変形、骨折、または転移性癌などの病態を除外するのに役立ち、しばしば他の画像診断によって補完され、変性の徴候について評価される。 椎間板変性の所見には、椎間板スペースの狭小化、内板硬化、椎間板内の「真空」現象、および骨棘が含まれる。

磁気共鳴画像（MRI）は、変性椎間板疾患を評価するためのより感度の高い画像検査です。 MRI検査での所見は、椎間板腔の狭小化、髄核内のT2信号の消失、内板の変化、椎間板内部の狂いや断裂の徴候などである（図1）。 高輝度領域（HIZ）は、腰痛のためにMRI検査を受けた患者の3分の1近くで発見され、椎間板内部の異常のマーカーとして使用されてきた。

図1

T2強調MRI矢状面のL3-L4レベルのディスクスペース狭窄と変性変化（矢印）です。

モディックらは、椎間板変性症に関連する椎体終板の変化を放射線学的に特徴付ける最初の人たちの一人でした。 モディック分類システムは3つのタイプの変化を含み、等級付けは信頼性と再現性があることが示されている。 タイプIでは、T2強調シーケンスで信号が増加し、T1シーケンスで信号強度が減少し、骨髄の浮腫を示す。 II型は、T1およびT2画像の高輝度化により示される骨髄の脂肪性浸潤が特徴である。 Finally, Type III demonstrates hypointense signals on T1 and T2 sequences, which corresponds to endplate sclerosis. The Modic types are summarized by Table 1.

Pfirrmann et al. further examined and characterized intervertebral disc pathology using MRI . The degree of disc degeneration were graded I through V. Grade I discs are white, and homogenous on T2 sequences. Grade II discs are white, but somewhat inhomogenous with banding. Grade III discs are grey with unclear distinction between the nucleus and annulus. Grade IV discs are inhomogenous and dark without distinction between the nucleus and annulus. Finally, Grade V discs demonstrate a collapsed disc space. The Pfirrmann grading system is depicted by Table 2.

While plain radiographs and MRI provide information regarding the health of the intervertebral segment, they do not provide any information regarding the segments impact on clinical symptoms. The use of discography has attempted to identify specific degenerated discs as pain generators . Provocative discography involves the injection of contrast dye into the nucleus. Computed tomography is used to evaluate for extravasation of dye indicating annular tears. また、患者の症状や注入時の椎間板内圧も記録する。 注射時の痛みが腰痛と似ている場合、椎間板造影は一致したとみなされる。 また、低い圧力で痛みが出る場合は、症状のある環状断裂や内反変形があると感じられる。 しかし、注射の圧力が高くても痛みが異なる、あるいは痛みが出る場合は、検査が不一致とされることが多いようです。 それでも、低圧椎間板造影は無症状の人の偽陽性率が最大25％であることが分かっており、椎間板変性を促進する可能性があります.

5. 腰椎椎間板変性症に対する治療戦略

5.1. 腰椎椎間板再生の力学的概念

脊椎固定術は、腰痛の治療法として認知されているが、その効果と成功にはまだ議論の余地がある。 後側方固定、前方腰椎椎体間固定、後方腰椎椎体間固定など、様々なアプローチや技術によって達成することができる。

固定術は、脊椎セグメント間の動きをなくす方法を提供し、退行性変化に伴う椎間板性疼痛を緩和しますが、症状のみを扱い、DDDの原因にはなりません。 さらに、隣接するセグメントの動きの変化に関して大きな懸念があり、隣接するセグメントの変性の導入につながる可能性がある。 そのため、隣接部位の変化を防ぐための運動温存術が導入されています。 椎間板人工関節置換術は、変性した椎間板を除去し、セグメント間の動きを可能にする人工関節に置き換えるという利点がある、とされている。 臨床試験では、椎間板性疼痛の治療において、円周方向の固定術と比較して、同等の結果が得られている。 2年間の追跡調査では、椎間板全置換術を受けた患者は、関節固定術を受けた対照群と比較して、疼痛の緩和と回復の点で良好な結果が得られたが、早期時点の患者が関節固定術群に偏る可能性があるため、より長い追跡調査が必要となり、ポリエチレンを使用した椎間板全置換術では長期間のポリエチレン摩耗に関して懸念が表明された … さらに、隣接セグメント疾患を防ぐとされる利点は不明であり、さらなる長期的な結果が必要です。

もう1つの運動維持手術の可能性として、後方動的安定化が挙げられます。 これらのシステムは、可撓性グラフトで接続された運動セグメントをまたいでペディクル・スクリューを配置するものです。 これらのデバイスは、椎間板性疼痛を制限するために、椎間関節の動きを制限するように設計されている。 この手法の初期の追跡調査では、VASおよびODIスコアの改善に関して、椎間板性腰痛の治療において有望な結果が示されている。 しかし、より長期の研究では、患者の 29-47% に隣接セグメント病変があることが示されています。 腰椎椎間板変性症における細胞ベースの治療と成長因子

腰椎椎間板変性症の治療には様々な侵襲的、外科的選択肢がある一方で、最近では椎間板変性の回復または患部椎間板の置換に重点が置かれている。 腰椎椎間板変性症の治療には様々な侵襲的手術法があるが、近年は椎間板変性の回復や椎間板の置換が重要視されている。 これらの新しい治療法は、退行性カスケードの逆転に関して初期の有望な結果を示しているが、その臨床効果や長期的な結果は不明である。

2002年に骨形成タンパク質(BMP)が前方腰椎椎体間固定術(ALIF)の骨移植代替物として承認されましたが、骨誘導特性に加えて、BMPはディスク疾患の治療にもある程度の可能性を示したのです。 現在、ヒトおよび動物実験により、老化した椎間板ではBMP-2およびBMP-7の発現が増加していることが示されています。 このアップレギュレーションは、髄核の細胞に対して抗アポトーシス効果を持つことが判明しています。 また、椎間板にBMP-2を導入すると、細胞外マトリックスの産生が増加することが分かっている . しかし、BMPを椎間板に直接導入することは、望ましくない骨形成作用をもたらす可能性がある。 近年、ALIFでの使用や他の脊椎固定術での適応外使用に起因する副作用の報告を受けて、BMP-2の安全性に関する懸念が生じた。 2008年、FDAは、頚椎固定術におけるBMPの使用に関連した、生命を脅かす可能性のある合併症に関する公衆衛生通知を発表した。 今日まで、骨移植片代替物としての遺伝子組換えBMP-2の安全性は、論争の的であり続けている。 最近の研究では、薬物シンバスタチンが、BMPを介した経路で軟骨形成とII型コラーゲンおよびアグリカンの産生を誘導する可能性が示されています。

幹細胞の移植は、DDDに対する別の有望な治療戦略として浮上しています。 最近の動物実験では、自家椎間板由来の軟骨細胞をイヌの椎間板変性モデルに導入したところ、細胞外マトリックスが増加したことが示されている。 さらに、椎間板切除後の患者に自家軟骨細胞を導入した最近のヒト試験では、対照群と比較して2年後の疼痛が減少していることが示されている。

軟骨細胞移植に代わる技術として、脂肪細胞前駆細胞の利用があります。 この手法の利点は、軟骨細胞幹細胞と比較して、脂肪由来幹細胞が比較的豊富であることです。

最後に、今後の研究が期待されるもう一つの幹細胞は、骨髄由来幹細胞です。

最後に、今後研究すべき有望な幹細胞として、骨髄由来幹細胞がある。in vitroの研究では、これらの細胞は、核・軟骨由来細胞と比較して、同様の軟骨形成能を有することが示されている。 しかし、その潜在的な効果を確認するためには、in vivoでの研究が必要であり、再生を誘導するためにヒト椎間板に新しい細胞を導入することを含む戦略は、細胞数の増加による栄養供給の需要の増加、または以前から存在していた細胞の活性の増加を考慮しなければならないだろう。 腰椎椎間板変性症における遺伝子治療

椎間板変性を妨害する、あるいは椎間板再生を誘発する可能性を持つ遺伝子の導入は、研究者によって最近DDDに適用された概念です。 この戦略には、椎間板変性カスケードで役割を果たす関連遺伝子の同定と、それらの潜在的な治療遺伝子を椎間板細胞に送達する方法が必要である。 これは、いわゆる遺伝子ベクターシステムによって得られるもので、さまざまなウイルスベクターや、最近では非ウイルスベクターもある。

初期の研究では、マーカー遺伝子をin vitroおよびin vivoで椎間板に導入するためにウイルスベクターが使用されました。 動物モデルで実験的に椎間板変性に有益な効果をもたらす可能性のある最初の遺伝子は、TGF-β1でした。

さらに、他の成長因子、メタロプロテアーゼ阻害剤、および転写因子であるSox-9が、DDDの遺伝子治療のターゲットとして検討されてきました。 マウスモデルでADAMTS5が軟骨分解に寄与していることが確認された後、ウサギモデルでADAMTS5の小干渉RNAを使用してNP組織の分解を抑制することに成功した。 同様のアプローチで、ウサギのモデルでは、アポトーシスの主要な実行者であるカスパーゼ 3 を標的とすることができた。 これらの遺伝子治療アプローチの理論的な利点を、臨床で遭遇する可能性のある状況に関連付ける将来のin vivo研究が望まれ、椎間板変性の根本的なメカニズムを治療する戦略として遺伝子治療を適用する長期的展望を構成している。 まとめ

腰椎椎間板変性症およびその結果生じる腰痛は、医療制度に大きな社会経済的影響を与える。 椎間板変性は、強い遺伝的要素を持つ多因子性の発生である。 加齢や環境要因も変性プロセスに寄与している。 現在の戦略は、手術によって痛みの発生源を取り除くことを目的としていますが、将来的には、生物製剤や遺伝子改変の使用によって、変性カスケードを逆転させることを目的とした新たな方法が登場します。 ゲノム、ナノテクノロジー、幹細胞生物学、遺伝子治療、組織工学などの分野の進歩は、DDDのような変性疾患の臨床応用に多大な治療の可能性を秘めていますが、腰椎椎間板変性の新しい治療戦略は前臨床および臨床試験でさらに評価される必要があります。