遺伝子と肥満。 A cause and effect relationship | Endocrinología y Nutrición (English Edition)

はじめに

肥満は過剰な体脂肪蓄積を特徴とする複雑で多因子にわたる慢性疾患である。 肥満は、公衆衛生にとって最も重要な内分泌代謝疾患の1つであり、2型糖尿病、心血管疾患、メタボリックシンドローム、ある種のがんなど、多くの疾患の出発点となっています1-6。さらに、肥満の発症における環境要因の影響はよく知られていますが2、多くの研究がこの疾患における遺伝子の要素の重要性を報告しています7。-この点に関して、大規模なメタアナリシスから得られたデータは、肥満度指数（BMI）の変化の約50-70％が各被験者に固有の遺伝的差異に起因することを実証しました11。これに基づき、肥満感受性遺伝子を持つ被験者における環境の相互作用が、肥満の主原因であると現在考えられています12。 単原性の変化や低発生率の症候群が存在するために肥満となるケースは、わずか5％に過ぎません13。

このレビューの目的は、いくつかの疫学的データを提供するとともに、最近発表されたいくつかの研究結果について議論し、ヒトの肥満の遺伝学に関する現在の理解について最新のレビューを提供することであった。

肥満の有病率

過去20年間における肥満の有病率は、肥満の被験者数と肥満の程度の両方において、パンデミックレベルまで憂慮すべき増加を示し、世界保健機関（WHO）はこれを「21世紀の疫病」と呼ぶに至りました。 世界には10億人以上の肥満者がいると推定されています。 米国では、成人人口の65％、子どもの15％が太り過ぎであり、さらに懸念されるのは、この数値が減少する傾向が見られないことです14。

国際肥満タスクフォース（IOFT）によると、スペインでは、スウェーデン、デンマーク、オランダ、フランスなどの北欧諸国と比べて肥満が多く、イギリスやアメリカと比べても少ないことが分かっています。 病的な肥満の人はスペイン人口の0.5％に過ぎず、これも女性に多い。 人口の39％、男性の45％、女性の32％が太り過ぎです14。

一方、子どもの肥満の有病率は、先進国、途上国を問わず驚くほど増加しています。 スペインの幼児・児童人口（2～24歳）では、ENKID研究（1998～2000年）のデータに基づき、肥満と過体重の有病率はそれぞれ13.9％と12.4％と推定されています15。性別では、女性（12.0％）に比べ男性（15.6％）に肥満が多くみられました。 スペイン南部、特にグラナダ県において、Gonzálezら16が977人の学童および青年を対象に行った疫学調査では、体重過多の有病率は女子で23.01％、男子で20.81％であることが明らかになった。 肥満の有病率は、女子で12.70％、男子で4.98％であった。 また、収縮期動脈性高血圧の有病率は、男性9％、女性5％と推定された。 これらの値は，2000年にENKID研究によって報告された値よりもはるかに高く，したがって時間の経過とともに増加する傾向を示している。

肥満の発症に潜在的に関与する遺伝子

肥満は，複数の遺伝子と環境との相互作用によって生じるため，複雑な状態である17。 2000年10月までのデータを用いた第7回ヒト肥満マップのレビューでは、単発性肥満47例、メンデル性変化24例、多発性肥満に関与する可能性のある115種類の遺伝子座が報告された。 肥満マップは、Y染色体を除くすべての染色体に肥満の発生や発達に関与する遺伝子があることを示唆しています19。遺伝子と肥満に関する222の研究により、肥満の発生の原因となりうる71の遺伝子20、そのうち体脂肪量と関連の深い遺伝子は15であると言えるほど科学的根拠は十分にあります21。

また、食欲調節に関わるタンパク質のコード化や合成に関わる遺伝子の変異が、肥満の発症に伴う病的変化に関与していることが、現在認められています23。 Gene mutations which, in turn, have been found to cause monogenic obesity include mutation in leptin gene, leptin receptor (LEPR), carboxypeptidase E, orexigenic agouti protein, the prohormone convertase 1 (involved in the processing of insulin and proopiomelanocortin, POMC), and POMC 6–8 itself.24 Forms of obesity resulting from mutations in the gene encoding for melanocortin receptors 3 and 4 (MC3R and MCR4) have also been reported25 (Table 1).

Another gene widely studied because of its potential implication in the development of obesity at early ages is the FTO gene.26,27 This gene is considered to induce progressive weight gain in subjects in whom it is overexpressed.28 Its expression is usually greater in the hypothalamic areas involved in the feeding process.29 Thus, expression of this gene has been shown to be modified under conditions of acute food deprivation. Wardle et al. showed a close relationship between the sensation of satiety reported by obese subjects and the degree of expression of the gene.30 In this regard, patients carrying two risk alleles had a lower satiety response (Fig. 1).

Figure 1.

Factors involved in the development of obesity.

(0.08MB).

The number of genes potentially involved in the development of human obesity continues to increase. The most recent review of the obesity gene map, covering up to October 2005, reported that more than 600 genes and chromosomal regions were involved in obesity.8

一方、臨床症状などの病的な肥満状態に関連する多面的な作用の発生に関わるいくつかのヒト遺伝子の変異は、1980年代から知られています31。そのひとつが常染色体優性遺伝のプラダー・ウィリー症候群です。 32 臨床的には、肥満、筋緊張低下、精神遅滞、性腺機能低下、停留睾丸、小さな手足に伴う低身長の発生が小児に特徴的である。 場合によっては、この症候群は通常、非インスリン依存性糖尿病、ケトジェネシス、高血糖の存在を伴うことがある。

常染色体劣性遺伝のアルストレーム・ハルグレン症候群は、多指症や精神遅滞はないが、神経感覚障害と糖尿病の発生が特徴である。 また、糖尿病と顕著なインスリン抵抗性の慢性的な関連から、黒色表皮腫を中心とする皮膚変化が生じることも特徴的です34。

コーエン症候群は常染色体劣性遺伝の疾患で、低血圧、精神および思春期の遅れ、ゴシック口蓋、特徴的な顔貌（切歯、鼻根の上昇、小顎）、および5歳からの肥満が子供に見られることが特徴です35。

カーペンター症候群では、患者は頭蓋顎骨症、外眼筋、合指症、腕顎口蓋症、ゴシック口蓋を発症します36

最後に、バルデ=フィールド症候群は常染色体劣性障害として伝わり、影響を受ける遺伝子によって4つの異なる変異があることが知られています。 BBS1は第11染色体、BBS2は第16染色体、BBS3は第3染色体、BBS4は第15染色体に存在している。 臨床的には、小児患者は網膜色素変性症、精神遅滞、性腺機能低下症、およびMykytynらによって報告されたいくつかの指の異常を経験する38。 しかし，肥満の表現型の発現につながる遺伝的変化は，環境因子との相互作用の結果，過剰に発現する傾向があることに留意する必要がある。 従って、遺伝的要素を持つ肥満状態の今後の管理には、食物摂取と代謝過程に関与する遺伝子の制御が必然的に含まれることになる。

著者らは、利益相反がないことを表明しています

肥満の遺伝的性質に関するさらなる研究の必要性は、今日明らかにされています。