- The PMSF is composed of 974 US members and 1054 international members
- Session 1: Clinical Trials Update, Joe Buxbaum, PhD, Icahn School of Medicine at Mount Sinai
- セッション2.臨床試験のセッション。 てんかん、Jimmy Holder, MD, PhD, Baylor College of Medicine
- セッション3：挑戦的行動、Nathan Call, MD, Emory University School of Medicine
- セッション 4: Genetics 101, Pilar Magoulas, MS, GC, Texas Children’s Hospital
- セッション 5: 消化器機能障害、Kent Williams, MD, Nationwide Children’s, gastroenterologist
- Session 6: Developmental Regression, Jon Bernstein, MD, PhD, Stanford University School of Medicine
The PMSF is composed of 974 US members and 1054 international members
Intermediate Member, 1054 international members of PMSF are composed of the 974 US and 1054 international members, the PMSF is brought all the table to the 2018 phelan-McDermid Syndrome Foundationの国際会議の結果は、以下のとおりです。 2018年のPhelan-McPosiumには、米国およびオーストラリア、ブラジル、カナダ、フランス、英国、アイルランド、マレーシア、ノルウェー、スペイン、南アフリカ、ベネズエラなど海外11カ国から183名の家族と35名の研究者が渡航しました（表1）。 2018年の学会とPhelan-McPosiumには、グローバルパートナー組織から13名の患者代表（著者GBを含む）が出席しました。 Phelan-McPosiumでは、国内外から集まった専門家が、保護者ボランティアと一緒に発表しました（表2）。 PMSFは、海外4家族（スペイン、フランス、マレーシア、アイルランド）に対して、登録費用と宿泊費の補助を行いました。 地域代表者（著者DLを含む）は会議で集まり、グループ内で関心のあるトピックを共有した。 PMSFは、できるだけ多くの家族を支援するために、組織のインフラを改善し続け、すべての関係者の間のコミュニケーションギャップを埋めています
Session 1: Clinical Trials Update, Joe Buxbaum, PhD, Icahn School of Medicine at Mount Sinai
このセッションでは、トランスレーショナルサイエンスの基本を見直し、最近の臨床試験からの予備結果および発表結果を提供し、今後の方向性について参加者を更新しました。 PMSは、Tuberous Sclerosis ComplexおよびPTEN Hamartoma Tumor Syndromeとともに、Rare Disease Clinical Research Network Developmental Synaptopathies Consortiumを形成しています。 このコンソーシアムの支援により、PMSFは自然史研究を実施し、バイオマーカーを特定し、多施設共同臨床試験で新規治療法を検証するための基盤を構築してきました。 神経細胞のシナプス形成が未熟であることを示すPMS動物モデル研究に基づき、シナプスの成熟をサポートする化合物であるインスリン様成長因子（IGF-1）が治療の可能性として浮上したのです。 IGF-1は現在、成長ホルモン欠乏症の子どもへの使用がFDAによって承認されています。 IGF-1を投与した動物モデルでは脳機能が改善され、PMS患者を対象とした小規模なパイロット試験では反復行動が改善されることが実証されています 。 次のステップは、PMS患者におけるIGF-1の安全性と忍容性を調査し、神経行動学的尺度群を用いて有効性を評価するための大規模臨床試験を実施することである。 また、Buxbaum博士は、社会性障害および注意欠陥に対するオキシトシンの有効性を検討する進行中の臨床試験（NCT02710084）およびPMSを有する青年期のてんかん治療に対するAMO-01点滴静注の第1相臨床試験（NCT03493607）についても概説しました。 AMO-01は、Shank3マウスのERK経路の過剰活性を観察して開発されたRas-ERK経路阻害剤である。 AMO-01は、Shank3マウスのERK経路の過剰活性を観察して開発されたRas-ERK経路阻害剤で、Shank3マウスの発作活性を含む表現型を回復させることができた。 この臨床試験と他の臨床試験を表 3 に示す。
テーブル討論により以下の大きなテーマにわたる懸念があることが判明しました。 1）より幅広い年齢層を対象とした試験の希望、2）試験の場所と費用、3）試験参加者の安全性への懸念、4）試験は重要であり家族に希望をもたらすという信念、5）活発な試験についての知識不足（図参照）。 1). パネルディスカッションでは、これらのテーマについて触れました。 パネルディスカッションでは、www.clinicaltrials.gov に関する活発な試験や、米国における長い医薬品承認プロセスを確認する権限を家族に与えた。
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セッション2.臨床試験のセッション。 てんかん、Jimmy Holder, MD, PhD, Baylor College of Medicine
このセッションでは、PMSにおけるてんかんに関する発表文献のレビューと同様に、発作のセミオロジー、定義、ワークアップの概要を説明しました。 PMSのてんかんに関する12のレトロスペクティブスタディでは14～70％の有病率が報告されており，1つのプロスペクティブスタディでは41％であった。 ある研究では、てんかんのリスクは年齢とともに増加することが示唆されており、あるコホートでは、18歳の患者での有病率は60％であったのに対し、レビューした患者全体では30％であった ……。 22q13.3欠失症候群のイタリア人患者6名のケースシリーズでは、3/6がてんかんを発症し（1名は髄膜炎の既往あり）、1/6はSHANK3に関与しない欠失を持ち、著者らが述べるように6名全員が「良性経過」であった … Holderらは、彼らの診療所におけるPMS患者24人の臨床データを分析し、46％（24人中11人）に少なくとも1回の生涯発作があり、発症の平均年齢は5.2歳（範囲14か月から14歳）であったと報告している。 発作負荷は1日あたり1〜100であり、最も多い発作型は非定型欠神発作であったが、全般性強直間代発作、脱力発作、ミオクロニー発作、焦点性発作も報告された。 てんかん重積状態は20％に認められ、18％はLennox-Gastaut症候群の基準も満たしていました。 脳波は67％の患者で異常を示した。 1）後頭部優位のリズムの遅滞または欠如（42％）、2）局所性スパイク放電と波状放電（38％）、3）全身性スパイク放電と波状放電（19％）であった。 脳MRIの異常と脳波の異常の間に相関はなかった。 PMSの機能的MRI研究の予備的データは、正常対照と比較して疎な連合ネットワークを明らかにしたが、研究はまだ進行中である。 特定の抗けいれん薬の優越性は認められていない。 最後に、Holder博士は、現在進行中のPMS自然史研究で得られた未発表の予備的データについて検討した。 全般的な遅滞が最も頻繁に見られる異常である。 興味深いことに、脳波上のてんかん様放電の有病率は、通常の脳波の25％に比べて、脳波記録を一晩延長すると75％に増加したが、これらの脳波記録のいずれにも発作は捉えられていない（未発表データ）。 最後に、SHANK3の点変異を有する患者は、より発作を起こしやすい可能性を示唆するいくつかのデータがある。
テーブルディスカッションでは、1）発作の特定と治療に関する懸念、2）脳波やMRIのタイミングや適応に関する懸念、3）脳波結果の解釈に関する混乱、4）発作を正確に記録・記録する負担、5）発作と発達退行、思春期、発症年齢との関係への関心、最後に6）てんかんが家族に与える影響への不安、という大きなテーマにわたって、懸念が示された（図2参照）。 パネルディスカッションでは、これらのテーマに触れました。 パネルディスカッションでは、てんかん発作の発症年齢と思春期の変化との相関を示すエビデンスがないことが報告され、また、てんかん発作の発症年齢と思春期の変化との相関を示すエビデンスがないことが報告されました。 PMS患者の発作発症のリスクが高くなる年齢、低くなる年齢は明らかでない。 さらに、神経発達障害患者の治療における脳波の結果の役割については、PMS以外にも多くの疾患においてまだ研究中である。 今のところ、脳波は個々の患者の呈する症状との関連で解釈されなければならず、実際には時間の経過とともに正常化することもある。 この分野でのさらなる研究が必要である。 また、PMSにおけるカンナビジオールの役割に関する質問も取り上げられ、併用薬のレベルを注意深くモニターすることが重要であるとしながらも、将来の調査として価値があるとの見解で一致しました。
Epilepsy table discussion topics of concern.これは、てんかんのテーブルディスカッションで懸念されたトピックです。 てんかんに関して家族が提起した懸念事項の上位7つを示しています。 すべての年齢層で、てんかん発作を正確に把握し、治療することができるかどうかが心配されています。 さらに、多くの家族は、てんかんの存在が、発達の遅れなど、PMS患者の健康の他の側面にどのように影響するかについて懸念を示しました
セッション3：挑戦的行動、Nathan Call, MD, Emory University School of Medicine
このセッションでは、神経発達障害に苦しむ多くの家族一般によって遭遇する困難な行動の概要が説明されました。 Call博士は、多くの疾患にわたって行動障害が蔓延していることを認めましたが、報告の主観性のために、正確な有病率を確認することは困難であると指摘しました。 注目すべきは、行動の問題は、本人と介護者の双方に悪影響を及ぼす可能性があることです。 本人にとって、攻撃性や過敏性は身体的危害やスティグマの原因となり、地域社会から排除される可能性があります。 介護者にとっては、こうした挑戦的な行動は、家族機能に悪影響を与え、夫婦の満足度を低下させ、兄弟の行動問題の発生率が高くなり、最終的には親の失業につながる可能性があります。 Call博士はまた、精神薬理学と行動療法という2つの基本的な介入方法について概説した。 岩田らは、行動の機能を理解することに努め、「機能に基づく治療」というモデルを開発した。 このモデルでは、治療チームは、その行動が本人にとってどのような目的をもっているのかを理解しようとし、行動を大きく2つのカテゴリーに分類しています。 1）目的を達成するために他人を必要とする社会的行動（例：お母さんにクッキーを買ってきてもらう）、2）目的を達成するために他人を必要としない自動的行動（例：気持ちいいから自分の頭をたたく）です。 40年以上にわたる研究と25以上の雑誌に掲載された170以上の論文では、サンプルサイズが小さく、肯定的な結果のみを発表する偏りがあるため、一般化には限界があり、結論の出ない結果が得られている。 最後にCall博士は、現在進行中のピカ、エンコプレシスの治療、攻撃性を定量的に検出するためのウェアラブルデバイスの開発に関するいくつかの研究分野について概説した。 ピカについては、Callらは機能ベースの治療モデルを採用し、マーカス自閉症センターの重度行動プログラムを受診した13人の発達障害児において、ピカの改善を実証した。 また、Callらのグループは、20人の少人数グループにおいて、4週間の集中的な治療後、集学的アプローチにより、エンコプレシスに有意な改善を示している。 今後は、自閉症スペクトラムの患者150人を対象にした大規模なコホートに拡大する予定である。 さらに、バイオテクノロジー技術者と協力して、攻撃的な動きと非攻撃的な動きを識別するウェアラブルデバイスを設計している。 予備調査の結果、全体の精度は80.3％、特異度は41.5％、感度は95.4％であった。
テーブルディスカッションでは、次の主要なテーマに関する懸念が明らかになりました。1）殴る/噛むから叫ぶ/笑うに至る攻撃性や興奮に関する一般的な懸念、2）トイレトレーニングに関する懸念、3）ピカの管理、4）新しい戦略や誘因の特定に関する行動療法士との連携の重要性、5）子供の安全に関する懸念、最後に6）コミュニティから追放された感じ（図3参照）。 さらに、PollEverywhereのデータでは、家族/保護者が困難な行動に悩むとき、最も頻繁に配偶者や行動療法士にサポートを求めていることが明らかになりました（図4参照）。 パネルディスカッションでは、これらのテーマについて、主にトイレトレーニング、行動のきっかけの分析、ピカ（pica）の管理について取り上げました。 Call博士は、マーカス自閉症センターのアプローチとして、トイレの成功に対して正の強化を行う2週間の入院トイレトレーニングのプログラムを紹介した。 また、失禁の根本的な生理学的理由に対処するために、消化器系の同僚と密接に連携しているとのことです。 また、フラジャイルX症候群では、20％の患者が18歳までに自立した排泄ができず、このことは患者のコミュニケーション能力と相関していることが判明するなど、多くの発達障害にこの問題が広く見られることも強調されました。 言葉を発しない患者さんには、より構造化された排泄レジメンが必要かもしれません。 さらに、マーカス自閉症センターのピカに対するアプローチについて、障害のある子どもたちが食べ物以外のものを好きなスナックなどの価値あるものと交換するように指導することについて、コール博士が説明した。 Finally, the panel reinforced the importance of carefully analyzing behaviors which seem unprovoked as many of these seemingly random acts are still an attempt to communicate a need.
Challenging Behaviors table discussion topics of concern. Demonstrates the concerns raised by families during the challenging behaviors session. Overall, families of young children had fewer concerns regarding this topic, while agitation was seen throughout all older age groups. Additionally, struggles with toilet-training were commonly reported among families of older patients
PollEverywhere Infographic: Who do you turn to when your child has problem behaviors? このインフォグラフィックは、PMSのご家族を対象に、お子様が困難な行動をとったときに誰に相談するかについてアンケートを実施し、その結果をもとに作成したものです。 フォントの大きさは、保護者が報告する頻度と正の相関があります。 最も頻繁に報告された回答は、配偶者、応用行動分析（ABA）療法士、および小児科医でした
セッション 4: Genetics 101, Pilar Magoulas, MS, GC, Texas Children’s Hospital
このセッションでは、Pilar Magoulas が染色体組織の用語、遺伝子変異の種類、遺伝子検査に利用できる方法などの基本的な遺伝子の概念について概説しました。 彼女はまた、特にPMSの遺伝学についてレビューしました。 PMS患者の大部分（80％）は22番染色体の長腕（22q13.3）に欠失を有し、残りの20％は環状形成または転座である。 平均的な欠失の大きさは4.5Mbです。 この領域には最大で108の遺伝子があり、大きな欠失ほど多くの遺伝子が関与している傾向がある。 PMSの症状を発現させる最小限の重要な領域はSHANK3遺伝子が関与していることはよく知られている。 しかし、SHANK3遺伝子の欠失をPMSと呼ぶべきかどうかについては議論があります。 SHANK3は、神経細胞のシナプス形成に重要なタンパク質をコードしています。 SHANK3の機能的なコピーを1つ失うだけで、学習障害、知的障害、言語障害、行動障害として現れる神経学的機能障害を引き起こすのに十分である。 両親の第一の関心事は、親の検査が適応される場合であった。 ほとんどの家族は、遺伝カウンセラーとの共同作業は、遺伝学的報告書の解釈を助け、親の検査を含め、追加の家族の検査の適応を導くのに貴重であることに同意した。 多くの家族は、この地域の他の遺伝子の役割にも関心を持っていますが、専門家委員会は、PMS関連の症状の大部分はSHANK3機能障害で説明できると説明しています。 また、パネルは、遺伝子型と表現型の相関をさらに調べるために、PMS国際登録に参加することの重要性を強調しました。この登録は、将来の臨床試験のための照会先としての役割に加えて、系統的に研究するための仮説を生み出すために利用されています。 最後に、家族は、出生前検査の選択肢に焦点を当て、利用可能な遺伝子検査の種類について議論した。 専門家委員会は、既知の家族性突然変異を検査することができる羊水穿刺や絨毛膜絨毛サンプリングなど、現在利用可能な検査を検討した。 しかし、非侵襲的出生前検査（NIPT）は、胎児のDNA断片を検出する母親の血液検査ですが、一般的なトリソミーと長さが少なくとも7Mbの微小欠失にのみ適用されます。
Genetics 101 table discussion topics of concern.これは、Genetics 101テーブルのトピックです。 Genetics 101 セッションで家族から挙げられた上位 2 つの懸念事項を示しています。 すべての年齢層で、遺伝カウンセラーと協力して、遺伝報告の詳細と他の家族への推定リスクを十分に理解することの重要性が表明されました。 さらに、より高い年齢層は、SHANK3 以外の遺伝子の役割を含む、臨床提示と分子遺伝子型の関係を理解することに興味を示しました
セッション 5: 消化器機能障害、Kent Williams, MD, Nationwide Children’s, gastroenterologist
このセッションでは、Dr. Williams が、消化管機能障害について説明しました。 ウィリアムズ博士は、神経発達障害に関連する一般的な消化管合併症の概要を説明し、特に便秘は、彼のGI自閉症スペクトラム障害クリニックにおける患者の半数以上に影響すると述べました。 便秘のサインや症状を認識することの重要性を強調した。硬い硬直性、過度に大きい便、努力性または痛みを伴う排便、便失禁、排便回数の減少などである。 また、便秘を放置すると、極端な場合、巨大結腸を引き起こす可能性があり、行動上の問題の悪化につながることを強調しました。 Williams博士は、下剤、刺激剤、そして最終的には肛門括約筋のantegrade enema therapyとbotox injectionなどの処置など、慢性便秘を管理するために用いられる一般的な介入について概説している。 最後に、Williams博士は、Miralaxと痙攣、振戦、強迫行為、気分不安定などの精神神経症状との関連についての懸念に言及した。 Nationwide Hospitalの研究では、PEG 3350（Miralaxの活性化合物）の投与はグリコールレベルの持続的な上昇と関連しないことが実証されています。 PEG 3350に曝露された小児患者（n = 9）の血液サンプルを分析し、非曝露の対照群（n = 18）と比較した結果、PEG 3350の投与は、グリコールレベルの持続的な上昇と関連がないことが示された。 この研究では、すべての参加者がエチレングリコールとジ-エチレングリコールを検出可能なレベルであった。 重要なことは、10kgの子供が1日に1リットルの水とキャップ50杯のMiralaxを摂取した場合、エチレングリコールの毒性曝露レベルに達するということである。
テーブルディスカッションでは、1）便秘の診断と管理、2）便秘と行動の関係、3）プロバイオティクスと特別食の使用、4）トイレトレーニング、という4つの主要なテーマについて懸念が示されました（図6）。 ほとんどの家族が、便秘は日常生活に影響を与える重要な問題であり、便秘のコントロールがうまくいかないと行動が悪化する傾向があることに同意した。 また、他のセッションでも取り上げられたが、トイレトレーニングの問題についても取り上げられた。 テーブルディスカッションでは、様々なサプリメントや特別食が紹介されましたが、専門家によるパネルディスカッションでは、プロバイオティクス業界にはFDAの規制がないこと、制限食を実施する際には登録栄養士と協力することが重要であることが注意喚起されました。 さらに、一般的に低リスクではあるが、家族に経済的ストレスや負担を与える可能性のあるこれらの介入の有効性を評価するために、特定の期間にわたって目標とする行動結果を分析することに熟慮するよう、パネルが家族に呼びかけました。 GI機能不全セッションへの関心が非常に高かったため、研究者は、家族が直面する課題についてより詳しく知るために、子どもの年齢でグループ分けした小グループとの面談に同意しました。
Gastrointestinal Dysfunction テーブルでの懸念事項のトピックです。 Gastrointestinal Dysfunctionのセッションで家族から出された懸念事項を示す。 便秘の診断と管理は、家族によって提起された主要な懸念であり、便秘の悪化と挑戦的な行動との関係がそれに続きます
Session 6: Developmental Regression, Jon Bernstein, MD, PhD, Stanford University School of Medicine
このセッションでは、博士は PMS における発達退行に関する発表文献を見直しました。 NIH Genetic and Rare Disease Information Centerの定義によると、「発達の後退とは、子どもが…発達したスキルや達成した発達のマイルストーンを失い始める状態を指す」そうである。 発達の遅れはPMSの文献で広く報告されていますが、典型的な発症年齢や併存する神経疾患との関連はまだ不明です。 PMSにおける退行や精神医学的併存疾患について論じた13の論文において、退行の発症は非常に多様であり、内科的併存疾患や遺伝子型との関連については一貫して評価されていない …
テーブルディスカッションでは、1）退行に対する心配と予防のメカニズム、2）参加者における退行の有病率、3）退行の定義、4）退行と医学的状態との関連、の5つの主要テーマにわたる懸念が示された（図7）。 発達の後退は、主に年長の子どもを持つ家族から報告され（幼児期0/6、幼児期後半3/6、10代3/20、成人13/19）、失われたとされる能力はいずれも回復していないことがわかった。 退行をどのように分類し、識別するかについては大きな混乱があり、より高いレベルの神経認知機能を獲得した個人における退行を識別することは容易であるというのが大方の意見であった。 さらに、パネルディスカッションでは、この分野には現時点では退行を予防する能力がないことを認めた上で、十分な健康状態を維持し、早期に発見することが転帰を改善する可能性があることを示唆した。
Developmental Regression table discussion topics of concern.このテーブルで懸念されているのは、回帰と遺伝子型間の相関に関するさらなる調査であるとパネルは同意しました。 発達回帰のセッションで家族から出された懸念を示す。 発達退行の出現は、特に退行を防ぐ方法に関して、多くの家族から提起されました
会議後のアンケートが、会議出席者全員に電子的に送信されました。 回答者は 85 名で、出席者の約 50% を占めています。 85人の回答者のうち、90%がMcPosiumに参加し、96%が全体的な経験に満足していると強く同意または同意し、80%がMcPosiumの形式に非常に満足または満足したと回答しています。 コメントでは、各テーブルに研究者や医師がいることの価値を強調する回答者もいました。 マクポジアムのトピックで「極めて重要な問題」と評価された上位3つは、GI機能障害（65％）、回帰（46％）、遺伝学（37％）でした。