ギャップ結合は、細胞間チャネルのアレイからなる特殊な膜構造で、多くの組織や器官で隣接細胞をつなぎ、それによって化学および電気コミュニケーションを提供しています。 心臓では，ギャップ結合は細胞間電流の経路を提供し，協調的な活動電位の伝搬を可能にしている。 近年、ギャップ結合の分布、密度、性質の変化が、様々な心不整脈の発生や持続に関与していることを示唆する報告が多数なされている。
ギャップ結合チャネルの構造と特性
過去10年間で、ギャップ結合チャネルの構造と特性は、いくつかの最近のレビューで議論されているように、広範囲に渡って文書化されています1234
哺乳類のギャップ結合チャネルは、近縁遺伝子群によってコードされるコネキシンから作られています。 全てのコネキシンは4つの高度に保存されたα-ヘリカル膜セグメントからなり、2つの細胞外ループと1つの細胞内ループで区切られている。 アミノ末端とカルボキシ末端は細胞内に位置している。 哺乳類コネキシンファミリーの15種類のメンバーが同定されている。 これらは主に細胞内ループとカルボキシ末端の配列が異なっている。 心筋細胞間では、コネキシン40（Cx40）、コネキシン43（Cx43）、コネキシン45（Cx45）の3種類のコネキシンがタンパク質レベルで検出されている（推定分子量（キロダルトン）で命名）。 ドッキングは比較的保存された細胞外ループによって行われるので、ある種のコネキシンからなる多くのコネクソンが他のコネキシンからなるコネクソンと結合して異型のギャップジャンクションチャネルを形成することができる。 あるコネクソンは異なるコネキシンから構成されていることもある5（ヘテロメリックコネクソン）。
ギャップ結合チャネルは分子量が<≈1 kDaの物質に対して透過性がある。 透過性はコネキシンの種類と透過する分子の電荷に依存する。 ギャップジャンクションチャネルはゲート式イオンチャネルとして機能する。 心筋細胞では、単一チャネルの伝導度は、ホモタイプのCx45チャネルの約20pSからCx43チャネルの75pS、Cx40チャネルの約200pSまでである。 ギャップジャンクションのコンダクタンスは、トランスジャンクション電圧、i6とi、コネキシンのリン酸化状態、細胞外の脂肪酸組成によって調節される。 ホルモンはコネキシンの発現をアップレギュレートまたはダウンレギュレートすることができる。 新生児ラット心臓のin vitro細胞では、cAMPは活動電位の伝導速度の上昇を伴うCx43の発現を劇的に増加させることができる。 コネキシンのターンオーバーは驚くほど速い。 例えば成体ラットの心臓では、半減期は1.3時間である。7
正常心筋におけるギャップ結合の分布
心筋では、コネキシンは局所的に発現している。 哺乳類では、Cx40は心房組織（ラット心臓を除く）と近位伝導系（モルモット心臓を除く）で発現している89。Cx45の発現は結節組織と伝導系に限られているようだが1011、いくつかの報告では1213、おそらく完全に特定できない抗Cx45抗体の使用により、より広く分布しているとされている14。
成人の心室では、ギャップジャンクションはCx438のみを含み、細胞間のインターカレーションディスク（ID）領域に主に位置しています。 心筋の異方的な伝導特性は、相互接続された細胞の形状、細胞間のギャップジャンクションプラークの数、大きさ、位置に依存する15。 ギャップジャンクションプラークは、多かれ少なかれ9-10nmの粒子が密に詰まったアレイからなり、個々のチャンネルを表している。 正常な条件下では、ラットのギャップジャンクションプラークには約15％の粒子のない空間があるように見えるが16、ウサギのギャップジャンクションプラークの粒子は連続している17。ジャンクションのコンダクタンスに関しては、平方マイクロメートルあたりのチャンネル数の減少は、アクセス抵抗の減少によってほぼ相殺されるので違いはほとんどない18（下記参照）。 ギャップジャンクションプラークの平均面積は、ヒト心室で0.21μm219、ラット心室で≈0.45μm22021、イヌ心室で≈4μm222と幅があり、後者の場合、約半分のプラークで≈1.5μm2、残りの半分で≈6.6μm2とされている。 電子顕微鏡および免疫組織化学的評価から、1921242526は、大きなギャップジャンクションプラークはIDのインタープレート領域（すなわち、細胞の長軸とほぼ平行に走る領域）に存在し、小さなものはプレート領域に存在するようであった。 Hoytら22は、細胞あたりのギャップジャンクション総面積の80%は、ギャップジャンクションが縦伝導と横伝導の両方に対応できるplicate領域に位置していると推定している。 心房では、ギャップジャンクションプラークはCx43とCx40の両方を含んでいる。
心室心筋では、Cx40の発現は伝導系に限定されている8。 ほとんどの哺乳類では、近位部（His bundle、束枝）にはCx43は存在しないが、束枝やプルキンエ線維の遠位部では、Cx40とCx43は共発現している28。 Xenopus卵母細胞では、Cx43とCx40は機能的な異型ギャップジャンクションチャネルを形成できず29、近位伝導系でのコネキシン分布は、周囲の中隔筋細胞へのギャップジャンクションを介して電流損失なく遠位部へ活動電位を迅速に伝播させる役割を果たすことが示唆された。 しかし、哺乳類細胞では、Cx40とCx43のコネクソンの非互換性はあまり明確ではないようだ30。マウスの心臓では、Cx45は房室結節、His束、束枝全体に発現し、Cx40はHis束と束枝の中心部に限定して発現する10。
疾患心筋におけるギャップ結合の分布
不整脈の素因となるほぼすべての心疾患において、ギャップ結合の分布と数の変化（ギャップ結合リモデリング）が報告されている。 進行した虚血性疾患では、治癒した心筋梗塞に接する≈5層の細胞からなる狭いゾーンが検出された。24 このゾーンでは、端から端まで位置するIDにおけるギャップ結合の正常分布が、スポットサイズの変化なしにCx43含有スポットが細胞側縁へ移動することで乱された。 正常、虚血、肥大したヒト左心室では、同じ大きさの抗 Cx43 染色斑を示したが、疾患心臓では Cx43 の総量が 40% 減少した26 。細胞あたりの ID 数は正常と疾患心臓で差がなかったことから、細胞の形状は劇的に変化していないことが示唆された。 一方、可逆的虚血および冬眠中のヒト心室では、患部で Cx43 プラークサイズがそれぞれ 23% および 33% 減少し、正常心筋では変化が認められなかった19。 これらの実験では、Cx43スポットの端から端への位置から横への位置へのシフトが観察された。このシフトは肥大型心筋症でも報告されている25
モルモットの鬱血性心不全モデルでは、大動脈バンディング6ヶ月後の鬱血性心不全ステージで37%のCx43の全体的減少が見られたが、代償性肥大ステージでは変化は見られなかった31
。 最近、ラットでモノクロタリン誘発肺高血圧による右室肥大を4週間行ったところ、縦伝導速度（ΘL）が30％低下すると同時に、IDあたりのギャップジャンクション面積が35％減少したことが報告された32。 同時に，細胞の側縁に沿って多数の Cx43 陽性スポットが出現した． 横方向の伝導速度（ΘT）と免疫ブロッティングで判定されたCx43の総量は影響を受けなかった。 著者らは、ギャップジャンクションプラークの再分布が異方性比（ΘL/ΘT）の減少を説明する可能性があると結論づけた。 しかし、観察された細胞直径の55％増加もまた、その役割を担っている可能性がある。 Petersら33 は、イヌ心室の4日齢の梗塞に接した心外膜組織における8の字型リエントラント不整脈の誘発性とギャップジャンクションの分布の乱れとの間に密接な相関があることを証明した。
ギャップ結合の側方化は、病気の心筋の顕著な特徴であると思われる。 しかし、この側方化がどの程度伝導特性の変化に寄与しているかは完全には不明である。なぜなら、最近、梗塞が治癒したラット心室細胞において、側方ギャップジャンクション斑の多くは細胞内部へのサルコレマの侵襲に位置し、細胞間コミュニケーションには寄与していないことが明らかになったからである34。 32
定量的なデータは少ないが、病気の心筋でよく見られるもう一つの所見は、IDあたりのギャップジャンクション面積が30%から40%減少していることである。 虚血後の心室では、この減少は患部周辺の数細胞層に限られるが、肥大心室では、減少はより広範囲に及ぶ。 この観察結果のみから、あるいは横方向のギャップジャンクションプラークの密度の増加とともに、異方性比の減少が予測される。 ある研究23では、梗塞の境界領域で異方性比が増加することが示唆されている。
疾患心房組織におけるギャップジャンクションの密度と分布の変化については、あまりよく知られていない。 犬の心房では、Cx43陽性スポットの増加が報告されており35、特に横方向の細胞境界で顕著であった。 ヤギの心房では、16週間の持続的な心房細動の後、Cx43の密度と分布に明らかな変化は見られなかったが、いくらかの脱リン酸化が起こっていた3637。 Cx40タンパク質は、16週間の心房細動の後、心房組織の0.15mmから0.6mmのパッチにおいて、Cx40 mRNAの減少を伴わずに消失した。 Cx40タンパク質のパッチ状の減少は、心房細動が持続するようになったのと同じ頃、2週間後に明らかになった。
伝導系や結節組織に由来する不整脈におけるギャップジャンクションリモデリングの関与に関するデータは、まだ報告され始めたばかりである。
ギャップ結合と伝導速度
有効 gj
ギャップ結合の密度と分布の変化が活動電位の伝導速度に及ぼす影響を検証するために、いくつかの簡単なコンピューター シミュレーションを実施しました。 まず、我々が以前に発表したモデル18を用い、Cx43単一チャネルのコンダクタンスを37℃41で75pSとし、すべてのチャネルが導通状態にあると仮定して、有効ギャップ結合コンダクタンス（gj、細胞質アクセス抵抗による電界効果で補正）を求めた（ただし文献42を参照）。 図1Aは、細胞質アクセス抵抗の影響が、比較的小さなギャップジャンクションですでに明白であり、ギャップジャンクションのサイズが大きくなるにつれてより顕著になることを示している。 ギャップジャンクションについては>0.5μm2では、実効コンダクタンスは、与えられた領域内のすべてのチャネルの個々のコンダクタンスを単純に加算した値（未補正コンダクタンス）の<>4 μm2では実効コンダクタンスはさらに <20% である。 その結果、単位表面積あたりのgjは一定ではなく、ギャップ接合サイズが大きくなるにつれて減少する（図1B）。 有効コンダクタンスは、小型から中型のギャップ接合（0.3〜1.5μm2）では0.3〜0.5μS/μm2、大型ギャップ接合（<5μm2 ）では>0.2 μS/μm2となっています。 上述したように、ギャップ接合表面積は、一般に、1IDあたり10〜40μm2の範囲である。
伝導速度
次に、伝導速度に対するgjの重要性を評価した。 50個の細胞からなる直線状の鎖の一番左の細胞を1Hzの周波数で刺激し、鎖の中央1/3を横切る伝導速度を計算した。 細胞は端から端まで、または横に並べて配置し、隣接する細胞は一定の（有効な）gjを介して接続された（図2A）。 我々は、PriebeとBeuckelmann43のヒト心室細胞モデルを使用して、ShawとRudy44によって探求されたものと同様のケーブル方程式の数値表現で、細胞質抵抗率に150Ωcmの値を用いた45
ヒト心室で報告された70cm/s程度のΘL値を得るために46、7.0μSのコンダクタンスが必要である(図2B)。 これは形態学的データから推定された上記の3〜12μSという値とよく一致する。 同じコンダクタンス7.0μSの場合、ΘTは30cm/sとなる。 通常の条件下では、ΘLはgjの変化に対して非常に鈍感であり、コンダクタンスを半分にするとわずか9cm/s（13%）しか減少しない。 ΘTはgjの変化に対してより敏感であり、コンダクタンスを半分にすると36%減少する。 gjの変化に対するΘLの相対的な鈍感さは、gjと細胞の大きさから計算したギャップ結合抵抗の観点から説明することができる（図2C）。 縦伝導の場合（図2Cの実線と塗りつぶした円）、ギャップ結合抵抗は2.5μSという小さなgj値で150Ωcmという細胞質抵抗（水平点線）を下回るが、横伝導では、ギャップ結合抵抗はすべてのgj値で細胞質抵抗よりずっと大きい（破線と開いた四角）。 したがって、伝導速度、特にΘLは実効gjの変化に対して中程度の感度を持つに過ぎないという結論に達した。 さらに、細胞の寸法（細胞の長さと幅の比）は、伝導速度の（異方性の）決定に大きな役割を果たすと思われる。 これは、細胞のサイズがギャップ結合の分布よりも重要かもしれないという Spach ら47 の結論と一致します。
機能的な意味
このシミュレーション結果は、（免疫）組織化学または（電子）顕微鏡研究からの定量データの解釈に対する重要な注意点を構成しています。 病気のヒトの心臓で観察されたように、ギャップ結合斑のサイズに変化を与えることなく、ギャップ結合の総量を 40% も減少させることは、それ自体、伝導速度に中程度の効果しか持たない可能性があります26。 細胞間の正常なgjが5μSであるとすると、40％減少して3μSになると、ΘLが65cm/sから58cm/sに11％減少し、ΘTが24cm/sから18cm/sに27％減少する（図2B）。 また、異方性比は2.7から3.3へと22%増加した。 他のケースでは、全体的なギャップ結合の含有量は変わらないが、横方向の細胞境界へのシフトが起こった。2532 40%のシフトにより、ΘLは11%減少し、ΘTは25%増加し、異方性比は29%減少した。
結論
病気の心室組織におけるギャップ結合のリモデリングを含む多くの研究において、著者らは、伝導速度の低下が再入可能な不整脈の傾向を高めるかもしれないと結論付けています。 しかし、入手可能な限られたデータの今回の分析では、伝導速度の低下や異方性比の変化は実際には中程度である可能性があることが示されている。 確かに、観察された変化は、最近のいくつかの実験的484950および理論的4451研究で扱われているような遅い伝導の領域に基質をもたらすことはないだろう。 15475253
私たちは、膜イオンおよびギャップ結合チャネル特性における疾患誘発性の変化を、分析に取り込みませんでした。
図1. gjに対する細胞質アクセス抵抗の影響。 A：ギャップ結合表面積に対する効果的なgj（細胞質アクセス抵抗の補正）。 B、パネルAのデータを単位表面積あたりのコンダクタンスとして再プロットしたもの。
図2. 細胞間に有効なgjを持つヒト心室細胞の線形ストランドにおける活動電位伝播のコンピュータ・シミュレーション。 A, 縦方向と横方向のストランドの図。 B,縦方向および横方向の伝導速度とgjの関係。 C：ギャップ接合部および細胞質抵抗とgjの関係．
このレビューは、地球生命科学研究会議（ALW）、オランダ科学研究機構（NWO）からの財政援助により一部行われました。
脚注
- 1 Bruzzone R, White TW, Paul DL. コネクシンとの接続：直接的な細胞間シグナリングの分子的基盤。 また、このような場合にも、「痒いところに手が届く」「痒いところに手が届く」「痒いところに手が届く」「痒いところに手が届く」「痒いところに手が届く」「痒いところに手が届く」「痒いところに手が届く」「痒いところに手が届く」「痒いところに手が届く」「痒いところに手が届く」。 細胞インターネット：コネキシンとのオンライン。 また、このような場合にも、「痒いところに手が届く」「痒いところに手が届く」「痒いところに手が届く」「痒いところに手が届く」「痒いところに手が届く」「痒いところに手が届く」「痒いところに手が届く」「痒いところに手が届く」「痒いところに手が届く」。 ギャップジャンクション通信チャネル。 Cell.1996; 84:381-388.CrossrefMedlineGoogle Scholar
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