先生、
ダリアー病（DD）は、特に思春期には管理が難しい、珍しい遺伝性皮膚疾患です。 本疾患は、染色体12q23-q24.1上の単一遺伝子座にマッピングされた、サルコ/小胞体カルシウムATPaseポンプ（SERCA2）をコードする遺伝子の変異によって引き起こされると報告されている(1)。 DDは特徴的な臨床・組織所見を有するが、時に誤診されたり見過ごされたりすることがある。 今回我々は、他施設で11年間アトピー性皮膚炎と誤診されていた致死的なDDの一例を報告する。 本症例は，細菌性疾患と精神疾患を併発していた．
CASE REPORT
2004年10月16日，有痛性糜爛性皮膚炎と高熱を有する25歳の日本人男性が当院を受診した。 14歳よりアトピー性皮膚炎と診断され，治療を受けていたが，皮膚糜爛に悩まされるようになった。 長年、副腎皮質ステロイド軟膏が使用されてきたが、大きな臨床的効果は得られていなかった。
身体所見では，全身に広範な紅斑が見られた。 また，体幹，臀部，下肢に悪臭を伴う糜爛性病変があった。 初期診断は，重度の二次感染を伴うアトピー性皮膚炎であった。 当科に入院した． 糜爛性皮膚病変からの細菌培養により，Streptococcus aureus，Pseudomonas aeruginosa，Klebsiella pneumoniaeが検出された． 白血球増加（13,500/mm3），CRP増加（9.4 mg/dl），低蛋白血症（総蛋白5.8 g/dl，Albumin 2.0 g/dl）などの検査所見がみられたが，臨床検査は異常がなく良好であった． プレドニゾロン30 mg/dayの経口投与と全身および外用抗菌薬による治療により，部分的な効果が得られた． 数日後，顔面，体幹，四肢に多数の疣状角化性丘疹が出現した（図1）． さらに，指の爪の自由端にV字型の切れ込みがあり，一部の指の爪に縦筋が見られた．
Fig.1. 入院後1週間。 体幹と四肢に播種性角化性丘疹を認めた。
胸部の生検標本では，角化不全，基底膜上裂，角栓や粒をともなう角化性亢進が認められた（図2）。 家族歴では，母親と妹にも多発性の角化性丘疹が認められた。 そこで，DD と診断した。 エトレチナート40 mg/dayの内服で部分的に改善した．
Fig.2. 角化不全症に伴う傍角化症、基底膜上裂、角化融解を伴う著明な角化亢進症（corp rondsとgrainsを含む）。 (ヘマトキシリン・エオジン（H&E） 染色×200）
6週間後，高熱と呼吸困難を伴う有痛性びらん性皮膚病変の再発のため再入院した（Fig. 3）。 糜爛性皮膚からの細菌培養の結果，緑膿菌などが検出された。 ミノサイクリン塩酸塩200 mg/dayの静注と抗菌性軟膏の外用が有効であったが，感染症の改善には至らなかった。 丘疹と紅斑は変化なく，エトレチナート40 mg/dayとシクロスポリン200 mg/dayの内服は無効であった。 エトレチナートを70mg/dayに増量し，ゲンタマイシン軟膏を全身に外用した． 体幹のびらんは徐々に改善したが，その後再発した． 切除治療を試み、2006年4月11日、左下肢に分割厚膜移植を行った。 移植部位は数週間ほぼ治癒したが，出血性病変とびらん性病変が再び発症した。 さらに，カポジ痘瘡状皮疹が3回発症し，高熱と急速に拡大する糜爛性皮膚を伴った． その都度，アシクロビル750mg/dayを点滴静注した．
Fig.3. 全身の広範な紅潮。
検査では、高カロリーの食事とアルブミンの静脈内投与にもかかわらず、0.9～1.7mg/dlの低アルブミン血症が持続していることが明らかになった。
2006年5月、皮膚病変が急速に悪化したため、再度抗生物質の点滴を行いました。
2006年5月、皮膚病変が急速に悪化したため、再度抗生物質の点滴投与を行ったが、敗血症と脱水に伴い急性腎不全を発症した。 2006年7月30日，患者は死亡した。
考察
DDの重症度は予測不能であるが、通常、増悪と寛解を繰り返しながら慢性経過をたどる（2, 3）。 増悪は、暑い気候、過度の日光への露出、薬物、ステロイド、または機械的外傷によって引き起こされることがある。 粘膜や胃腸の病変の発生率は15％から50％と幅があります(4)。
DDには、肥厚型、線状型、帯状型、小水疱型など、いくつかの臨床的バリエーションがあります(3, 5-9). 後者は、小水疱や水疱が露出した皮膚に発生し、高湿度、身体的または外科的ストレス、細菌やウイルスによる皮膚感染によって誘発されることが多い。 DDでは局所的な水疱形成は珍しくないが，広範な小水疱-水疱型はまれである。 本症例はこのタイプに分類され，角化片に定着した二次的な細菌感染が難治性病変を誘発したものと思われる。
ダリアー病では選択的な免疫異常が報告されているが、一貫した特異的な異常は証明されていない(10)。 Nikkelsら（11）は、重度のHSV皮膚感染に続き、HSV関連肺炎、胃腸病変、急性呼吸窮迫症候群を発症した致死的な症例を報告しています。
経口レチノイドはDDにかなり有効であることが証明されています（12）。 しかし、経口レチノイドは皮膚の脆弱性を高める可能性があるため、広範囲の小水疱性DDの管理は困難である。 5-フルオロウラシル，タザロテン，カルシポトリオールを用いた他の外用薬も使用されているが，結果はさまざまである． 難治例では、シクロスポリン、避妊薬、ジアゼパムの全身投与も報告されている(12, 13)。 ステロイドやシクロスポリンの経口投与は湿疹患者の炎症を抑えるが(15)、丘疹やびらんは反応しないことが多い。 最近の研究では、アミノグリコシドの外用により、病原性ナンセンス変異の影響を逆転させ、Hailey-Hailey病患者に寛解をもたらしたという報告がある(14)。 今回と同様にゲンタマイシン軟膏の外用も試みた。 滲出液は徐々に減少したが，皮膚病変を沈静化させるまでには至らなかった． 光線力学的療法，切除，電気メス，皮膚剥離，炭酸ガスレーザーやエルビウムヤグレーザーによる擦過傷が有効であると報告されている（3）。
1. 皮膚剥離と肥厚性皮膚移植は、重篤な全身合併症により最終的に死亡した我々の患者には有効ではありませんでした。 Sakuntabhai A, Ruiz-Perez V, Carter S, Jacobsen N, Burge S, Monk S, et al. Ca2+ポンプをコードするATP2A2の変異はDarier病を引き起こす。 Nat Genet 1999; 21: 271-277.
2. Burge SM, Wilkinson JD. Darier-White病：163名の患者における臨床的特徴のレビュー。 J Am Acad Dermatol 1992; 27: 40-50.
3. Sehgal VN, Srivastava G. Darier’s (Darier-White) disease/ keratosis follicularis. Int J Dermatol 2005; 44: 184-192。
4. Robaee AA, Hamadah LR, Khuroo S, Alfadley A. Extensive Darier’s disease with esophageal involvement（食道浸潤を伴う広範囲なダリアー病）。 Int J Dermatol 2004; 43: 835-839.
5. Mei S, Amato L, Gallerani I, Perrella E, Caproni M, Palleschi GM, Fabbri P. 双極性精神障害に伴う小水疱性Darier病の一例。 J Dermatol 2000; 27: 673-676.
6. Telfer NR, Burge SM, Ryan TJ. 小水疱性Darier病。 また、”痒み “や “痛み “を伴うこともある。 1982; 118: 278-279.
8. Colver GB, Gawkrodger DJ. 小水疱性ダリエー病． Br J Dermatol 1992; 126: 416-417.
9. Speight EL. ステロイドの経口投与に反応する小水疱性Darier病。
10. Darier病における免疫学的パラメータ． Dermatologica 1989; 178: 138-140。
11. ニッケルスAF、ボーティエF、クアトレスーズP、ピエラールGE。 副腎皮質ホルモン療法中のDarier病における致死的な単純ヘルペスウイルス感染症。 Eur J Dermatol 2005; 15: 293-297.
12. Burge S. Darier病のマネージメント。 Clin Exp Dermatol 1999; 24: 53-56.
13. Shahidullah H、ハンフリーズF、ベバリッジGW。 ダリアー病：シクロスポリンによる重症湿疹の治療が成功した。
14. Kallermayer R, Szigeti R, Keeling KM, Bedekovics T, Bedwell DM.
14. Hailey-Hailey Disease の治療における潜在的な薬理遺伝学的薬剤としてのアミノグリコシド薬。 J Invest Dermatol 2006; 126: 229-231.
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