Survival in Primary Pulmonary Hypertension

1980年，米国国立衛生研究所（NIH）は，5年間にわたる本症の臨床特性とその自然歴を記述した原発性肺高血圧（PPH）に関する登録を確立した1。生存期間の中央値は2.8年で，1，3，5年の生存率はそれぞれ68，48，34％であった。 このレジストリのデータに基づき、肺動脈圧、右房圧、心指数を組み込んだ生存予測式が開発された2

NIHレジストリの終了から10年後、エポプロステノール（フロラン、グラクソ・スミスクライン）の静脈内投与が、進行したPPHに対する最初のFDA（食品医薬品局）承認の治療法となった。 エポプロステノールは、血小板への影響に関連した抗血栓性を有し、全身および肺動脈の強力な血管拡張薬であり、正の強心作用がある。3 初期の研究では、エポプロステノールの静脈内投与は、短期間であればカルシウム拮抗薬よりも安定して血管拡張を起こすことが示された。 PPHにおける最初の無作為化臨床試験は、エポプロステノールが12週間にわたりQOL、血行動態、運動耐容能、および生存率を改善することを示した4。 エポプロステノールが病気のプロセスに影響を与えるのか、それとも一時的な臨床的改善のみをもたらすのかは、まだ不明です。

方法

Rush Heart Institute, Center for Pulmonary Heart Diseaseは、エポプロステノールで治療したすべての患者について、特定の変数を収集するためにカスタマイズした患者データベースを開発しました。 本研究では、1991年11月1日から2001年12月31日の間にエポプロステノールで治療されたPPHの連続した患者を対象とした。 PPHの診断は、PPHに関するNIHレジストリの基準に従って確立されました1。すべての患者は、最適な内科治療にもかかわらず、New York Heart Associationの機能分類（FC）IIIおよびIVでありました。 臨床データ、運動負荷試験の結果、および臨床評価のために実施された心臓カテーテル検査は、患者の医療記録から抽出された。 この登録はRush-Presbyterian-St Luke’s Medical CenterのInstitutional Review Boardにより承認された。

トレッドミル運動負荷試験はNaughton-Balkeプロトコルに従って実施された。 安静時の血行動態、全身および肺動脈の酸素飽和度、心拍出量は全患者で測定された。 ほとんどの場合、アデノシン静注チャレンジに対する血行動態反応は確立されたプロトコルによって測定された5。アデノシンに反応して平均肺動脈圧が<30 mm Hgに低下した患者にはカルシウムチャネル遮断薬が投与された。

エポプロステノール療法は、鎖骨下または頸静脈へのヒックマンカテーテル挿入後に開始され、携帯用注入ポンプ（CADD 1モデル5100HF、ファルマシア・デルテック）を使用して連続投与された。 エポプロステノールは1分間に2ng/kgの投与で開始し、最初の入院中に最大耐容量まで徐々に増量した。 肺高血圧の症状やエポプロステノールの副作用に応じて外来で追加増量した。 1991年11月から1996年2月までに治療を受けた患者は、非盲検の同情的使用プロトコールの一環としてエポプロステノールを投与された。

1991年から1998年まで、エポプロステノールの投与量を最大耐量まで増やし続けることが私たちの戦略でした。 しかし、1998年、エポプロステノールの投与量が多すぎると、患者さんに悪影響が出ることが明らかになりました。 具体的には、心臓カテーテル検査時の心指数が正常値以下であった患者には、引き続きエポプロステノールの投与量を増やし、心臓カテーテル検査時の心指数が正常値以下であった患者には、引き続きエポプロステノールの投与量を増やしました。 心指数が正常範囲にある患者には、それ以降、一定の投与量が維持された。 心指数が正常値以上の患者さんでは、投与量を減量しました。

従来の治療法もほとんどの患者さんで行われました。 禁忌のない患者にはすべてワルファリンによる抗凝固療法が行われた。 利尿剤は自由に処方され，調整された。 心拍出量が低下している患者にはジゴキシンが処方された。 安静時動脈血酸素飽和度が90％未満の患者には持続的経鼻酸素を、運動時低酸素血症の患者には活動時の経鼻酸素装着を推奨した。

エポプロステノール投与患者には定期的に運動負荷試験や右心カテーテル検査を含む臨床評価を行うことが我々の習慣となっている。 これらの結果は、実施された各時点で記録されました。 第1回フォローアップ期間の平均期間は17±15ヵ月、第2回フォローアップ期間は30±13ヵ月、第3回フォローアップ期間は43±14ヵ月、第4回フォローアップ期間は57±17ヵ月、第5回フォローアップ期間は68±19ヵ月であった。

統計解析

初回カテーテル挿入日を生存率決定の指標日とし、Kaplan-Meier推定で算出した。 肺移植を受けたり、エポプロステノールを選択的に中止した場合は、患者を打ち切った。 エポプロステノール投与開始後30日以内に死亡した患者は、生存率の分析から除外された。 期待生存率は、NIHの式P(t)=A(x,y,z)に基づいて各患者について計算した。ここでA(x,y,z)=EXP (0.007325x+0.0526y-0.3235z), xは平均肺動脈圧、yは平均右房圧、zは心臓指数2。1、2、3年の生存確率は、以下のもので与えられている。 P(1)=0.75A; P(2)=0.65A; P(3)=0.55A.

各期間で観察された生存の割合は、χ2分析を用いて期待生存と比較された。 アデノシンによる血管拡張反応性と生存率との関連を調べるためにピアソン相関を使用した。 比例ハザードモデルに基づく単変量解析を用いて、生存率とFC、血行動態変数、エポプロステノールの投与量との関係を検討した。 数値は平均±SDで報告した。 Cox回帰モデルを用いて、血行動態予測因子および連続変数としてのエポプロステノール投与量が全生存に及ぼす影響を検討した。 ロジスティック回帰分析を用いて、グループ化された変数としての投与量と、第1、第2、第3追跡期間までの生存率への影響を評価した。 Kaplan-Meier分析を構築して、ベースラインおよびエポプロステノール開始後のFCの効果を生存の予測因子として分析した。 Paired t testは、各期間での検査結果を持つ生存患者において、期間間の運動検査の差を調べるために使用された。

結果

ベースラインの特徴

研究期間中に、エポプロステノールを開始した162名のPPH患者が存在した。 平均年齢は42.2歳で、男女比は3:1であった。 22名（13.6%）の患者が家族性PPHであることが確認された。 46％がFC IIIであり、54％がFC IVであった。 13人（8.0％）が拒食症誘発性PPHであった。 12人（7.4％）は、エポプロステノール静注に移行した時点で、PPHの治療に治験中のプロスタサイクリン類似物質（トレプロスチニル皮下投与）を投与されていた。 患者は平均36.3±27.1カ月、中央値31.1±27.1カ月（範囲、1～122）追跡されました。 1207例（78.4%）の患者が治療前に運動負荷試験を受けた。

1207人の患者は、エポプロステノール投与開始前の右心カテーテル検査時にアデノシン静注によるチャレンジを受けた（表1）。 9人の患者は、医師が重症と判断したため、チャレンジを受けなかった。 13人はさまざまな理由で別の薬剤でチャレンジし、13人は以前のカテーテル検査時に血管拡張薬のチャレンジを受け、無反応と判定された。 アデノシンは肺血管抵抗に21%の減少をもたらした（範囲：-20%〜64%）．

エポプロステノールの投与

結果

2001年12月31日の時点で、70人（43.2%）が死亡、11人（6.8%）が肺または心肺移植を受けた 3人がエポプロステノールを選択して中止した。 1人の患者は3年間改善したが、最終的に難治性の右室不全を経験し、死を早めるためにエポプロステノールの中止を選択したが、この解析の目的では打ち切られることはなかった。

機能分類、運動、血行動態、および生存に対するエポプロステノール療法の影響

ベースラインと期間1のFC間で一対の比較が行われた。 第1期で評価された115人の患者のうち、FCは平均3.50から2.50へと有意な改善が見られた（P<0.001 ）。 ベースラインでFC IIIだった患者のうち、15.5%がFC Iに改善し、56.9%がFC IIに改善し、27.6%が期間1でもFC IIIのままであった。

87名の患者において、ベースライン時と第1期の2回の運動データを入手することができた。 運動時間は217±192秒から432±282秒に改善した（P<0.0001）。 第3期まで調査した47名のサブセットでは、運動時間はベースラインの311±220秒から第1期では578±305秒に、第2期では658±265秒に改善したが（P<

One hundred fifteen patients underwent right heart catheterization at period 1 and showed a significant improvement in hemodynamics (Table 2). The hemodynamics from a subset of 61 patients who had assessments through period 3 showed similar improvements in between periods 1 and 2 but no additional changes over period 3 (Figure 2).

The observed survival was compared with the predicted survival based on the NIH registry equation. 1年、2年、3年の観察生存率は87.8%、76.3%、62.8%で、予想生存率の58.9%、46.3%、35.4%より有意に大きかった（すべての時点でP<

生存に対するエポプロステノールの用量および併用薬の影響

連続変数としての用量のCox回帰モデルを使用し、生存とエポプロステノールの用量に有意差は見られなかった（OR 0.998；95% CI, 0.99～1.01；P≧0.05 ）。 1998年以前と以降で2つの投与法が用いられていたため、1998年以降に治療された患者と1991年以降に治療された患者の生存率に差があるかどうかを比較した。

併用薬についても、生存率に検出可能な影響があるかどうか、独自に調べました。

Baseline Predictors of Survival With Epoprostenol Therapy

表3に、生存を予測するベースラインおよび追跡期間1での臨床変数の単変量解析の結果を示す。 ベースラインの運動時間（P=0.03）、アデノシン負荷による肺血管抵抗の変化（P=0.023）は予測因子であった。 血行動態の測定値で生存を予測できたのは，右房圧（P=0.001）だけであった． Kaplan-Meier 解析により，提示時に FC III であった患者と FC IV であった患者の間に有意差が認められた（図 4，ログランク検定による P=0.0001）． 当初FC IIIであった患者の3年後の生存率は81％、5年後の生存率は70％であり、NIHレジストリの患者の生存率より大幅に改善された。 FC IVと診断された患者の3年後および5年後の生存率は、それぞれ47％、27％であった。

追跡期間1での生存の予測因子

追跡期間1まで生存した患者のうち、FC IまたはIIだった患者の3年と5年生存率はそれぞれ89%と73%だったが、FC IIIだった患者のそれは62%および35%であった。 第1期でFC IVだった患者の2年生存率は42％、3年生存率は0％だった（P<0.001） (図5). また、第1期まで生存した患者の血行動態変数で、その後の生存を予測するものを解析した。 心拍数の変化（P=0.024）と平均肺動脈圧（P=0.001）は，運動時間の変化（P=0.013）と同様に，生存と有意に関連していた．

Morbidity of Epoprostenol Therapy

慢性エピプロステノール療法の大きな限界は慢性留置カテーテルに関する病的な状態であることです。 全観察期間中，我々の患者は出口部での局所感染119件（1人年あたり0.24件），敗血症70件（1人年あたり0.14件），トンネル感染10件（1人年あたり0.02件），カテーテルの交換が必要となった72件（1人年あたり0.15件）であった。

考察

原発性肺高血圧症は進行性の肺血管障害である。 有効な治療法がなかった時代のその自然史は、NIH Registry on PPHによってよく定義されている2。患者の生存は、慢性的に上昇する肺動脈圧に適応する右心室の能力に関係しているようだ。 このことは、予後の最も強い予測因子であることが示された血行動態パラメータである右房圧（右室拡張機能の指標）と心拍数（右室収縮機能の指標）に反映されている。2 さらに、鬱血性心不全の研究で見られるように、FCも予後の強い予測因子であった。 運動量の定量的な測定は、NIHの登録では行われませんでしたが、PPHにおけるエポプロステノールを評価する最初の臨床試験で行われ、生存を予測することがわかりました4

我々の研究は、エポプロステノールの慢性静脈内投与がPPH患者の生存期間を著しく延長することを示しました。 我々の観察は無作為化臨床試験に基づいていないが，進行したPPH患者の高い死亡率を考えると，エポプロステノールによる長期無作為化臨床試験はもはや倫理的に不可能である。 しかし、PPHの自然史の代用としてNIHレジストリを使用することは、許容できる比較として検証されています。4 興味深いことに、運動および血行動態の改善のほとんどは、最初の12～18カ月間に起こり、その後はほとんど改善しません。

この研究では、エポプロステノールの用量漸減についても取り上げました。 1990年代初頭、エポプロステノールへの耐性には一定の用量漸増が必要であると信じられていた。 我々のデータはその認識を覆すものである。

Naughton-Balkeプロトコルを用いた運動負荷試験もまた、生存を予測することが判明した。 NIHレジストリで生存を予測することがわかったベースラインの血行動態パラメータのうち、エポプロステノールで治療した患者では右房圧のみが予測因子であった。 NIHレジストリと同様に、生存率はエポプロステノール開始時のFCと関係があり、最近利用できるようになった他の治療法を考慮することが重要なポイントであった。 アデノシン静脈内投与に対する急性反応は、エポプロステノールの慢性効果も予測した。 アデノシンはエポプロステノールと同様の特性を有しているため、慢性療法から予想される血行動態の影響を反映することが予想された。 アデノシン検査は、特定の患者におけるエポプロステノールに対する長期的な反応についての洞察を提供することができる。

エポプロステノールの有益性は第1期で最も明白であり、その後の改善はほとんど見られませんでした。 しかし、臨床的な悪化は遅く、この病気の進行性の性質を考えると、継続的な利益があることが示唆された。 運動耐容能と血行動態の改善は、予後に関する重要な情報をもたらした。 さらに、生存率は追跡調査期間1におけるFCと高い相関があった。 これらの観察結果は、肺移植に関する我々の勧告に影響を与えた。 我々のデータに基づいて、もし患者が運動耐容能と血行動態の大幅な改善を示し、最初のフォローアップでFC IまたはIIであれば、肺移植のための非活動状態にすることを推奨する。 初回フォローアップ時にFC IVであった患者は、臓器が入手可能になり次第、移植を行うべきである。

エポプロステノールは、PPHに好影響を与えるいくつかの薬理学的特性を有しています。 それは、全身および肺血管床の強力な血管拡張薬であり、その点で、急性および慢性的に肺動脈圧を下げることが期待される。 しかし、エポプロステノールは血管拡張に抵抗性があると考えられる患者にのみ使用されるため、肺動脈圧に大きな効果が見られるのは驚くべきことである。 我々のシリーズでは、肺動脈圧の初期平均低下量は8mmHg（13％）であり、時間の経過とともに上昇することはなかった。 エポプロステノールはまた、主に血小板凝集に対する作用により、強力な抗血栓性を有している。 しかし、エポプロステノールで治療された患者は、事実上すべてワルファリンを投与されており、この治療法は生存率に有利であるとされている。

しかし、心拍出量への影響はかなり顕著で、長期生存と相関しています。 PPH患者は一般的に心拍出量が少ないため、心拍出量の改善はおそらく転帰の改善に寄与しています。 しかし、この強心作用は、うっ血性心不全の試験における強心療法と異なっており7-10、エポプロステノールの不全右心室に対するユニークな作用機序について、さらなる理解が必要である。 エポプロステノールは、運動能力にも劇的な影響を与える。 血行動態は安静時の代表でしかないため、これらの患者の運動評価を行うことも不可欠であると考える。 最後に、血管のリモデリングという概念は、多くの血管病で述べられています。 エポプロステノールとその類似体は、培養において平滑筋細胞の成長を抑制する特性があることが示されているため、これも潜在的な作用機序である可能性が残されています11

コストがかかることに加え、エポプロステノール療法に関連する主な病的状態は、Hickmanカテーテルによる感染症でした。 感染率に関する当センターの経験は、以前に発表された研究よりも少ないですが、それでも罹患の主要な原因です。

注目すべきは、どの臓器系（例えば、脳、肝臓、腎臓、骨髄）にも慢性罹患が指摘されていないことです。 NIHレジストリのコホートと比較すると、私たちのグループはより多くの病気を持っていました。 NIHレジストリの患者の29%はFC IIであったが、我々の患者は一人もそうではなかった。 我々は、NIHレジストリの全生存期間データではなく、各患者の生存期間を予測するNIH方程式を使用することによって、この点を調整した。 患者は臨床的適応のために検査（運動負荷試験と右心カテーテル検査）を受けたが、この検査の頻度にはある程度のばらつきがあった。 中には、物流上の問題（保険の適用範囲や当センターから離れた場所に住んでいること）から検査が制限された患者もいた。 生存している患者のみが追跡検査を受けたため、結果に有利なバイアスがかかっている可能性がある。 さらに、この研究の10年の間に、我々のやり方は変化してきた。 最初の5年間は、運動負荷試験や血行動態検査は、2年目の5年間ほど一貫して実施されていない。

まとめると、エポプロステノールの慢性静脈内投与は、PPH患者の長期的なQOLと生存率を改善する効果的な治療法である。 別の送達システムで投与される新しいプロスタサイクリン類似物質や、PPHを治療する新しいクラスの治療法が同様の有益な効果を持つかどうかは、まだ評価されていない。

Footnotes