Modafinil Add-On no Tratamento da Depressão Bipolar

Modafinil é um novo composto aprovado inicialmente como agente de promoção da vigília na narcolepsia e mais tarde encontrado seguro e eficaz em vários estudos controlados de transtorno de déficit de atenção e hiperactividade (TDAH). O mecanismo bioquímico do modafinil é diferente dos tratamentos farmacológicos habituais do TDAH, como a anfetamina, que liberta dopamina. Embora não existam estudos que demonstrem que o modafinil seja superior à anfetamina ou ao metilfenidato no TDAH ou narcolepsia, o modafinil parece ter um baixo potencial de abuso em estudos com animais e humanos, sendo assim mais conveniente tanto para o clínico individual como para o sistema de prestação de cuidados de saúde. Os usos adicionais do modafinil com base nas suas propriedades estimulantes foram explorados em vários diagnósticos adicionais.

A depressão bipolar é uma área de investigação de alta prioridade devido aos dados que mostram que os pacientes bipolares passam uma grande parte das suas vidas em depressões clinicamente significativas e que os tratamentos actuais são inadequados para o tratamento destas depressões bipolares. Um estudo recente de Sachs et al. (1) no Systematic Treatment Enhancement Program for Bipolar Disorder (STEP-BD) descobriu que o tratamento com sertralina ou bupropiona como adição a um estabilizador do humor não tinha nenhum benefício no tratamento da depressão bipolar. Neste número da Revista, Frye et al. agora relatam um estudo multicêntrico do modafinil na depressão bipolar. O estudo designou aleatoriamente 85 pacientes com distúrbio bipolar e depressão clinicamente significativa, apesar do tratamento contínuo com estabilizadores de humor. Quarenta e quatro por cento dos pacientes que foram designados para receber suplemento de modafinil responderam dentro das 6 semanas do estudo, e apenas 23% dos que receberam suplemento de placebo responderam, uma diferença significativa.

Estudos prévios não encontraram o modafinil eficaz na depressão unipolar (2) . É tentador pensar que isso pode refletir uma maior prevalência de retardo psicomotor na depressão bipolar, que é, portanto, mais responsiva ao modafinil. No entanto, as medidas de fadiga e sonolência não diferiram após o tratamento com modafinil e placebo no estudo de Frye e associados.

O interruptor manual não foi mais comum com o modafinil do que com o placebo. No entanto, a dose média diária de modafinil foi de apenas 174 mg (máximo, 200 mg), e estudos em narcolepsia e ADHD utilizaram por vezes doses muito mais elevadas. Pacientes com história passada de mania induzida por estimulantes foram excluídos do estudo de Frye et al. O risco de mania no uso clínico do modafinil para depressão bipolar deve ser avaliado com base na história passada do paciente, especialmente se a titulação da dose acima de 200 mg for necessária.

Mais da metade dos pacientes do estudo também estavam tomando um antidepressivo. Enquanto o estudo de Sachs et al. sugeriu que alguns antidepressivos fazem pouco para ajudar a depressão bipolar (1) , outros antidepressivos não incluídos no estudo de Sachs et al. demonstraram ser eficazes na depressão bipolar, especialmente antidepressivos com propriedades inibidoras da absorção de noradrenalina (3) . Os efeitos terapêuticos dos antidepressivos na depressão bipolar se desenvolvem com o tempo, e não está claro no artigo de Frye et al. quantos pacientes que receberam antidepressivos estavam tomando esses medicamentos por um longo período de tempo ou se começaram a tomá-los apenas 2 semanas antes do estudo.

A taxa de resposta dos pacientes no presente estudo sobre modafinil foi de 44%, o que os autores apontam é semelhante às taxas de resposta em vários estudos anteriores de tratamento antidepressivo da depressão bipolar (4) . Mais da metade dos pacientes de Frye et al. já estavam tomando antidepressivos e um estabilizador do humor. A taxa de resposta de cerca de 23% não foi diferente para aqueles que recebiam antidepressivos mais placebo e para aqueles que recebiam apenas placebo. Isso poderia sugerir que o grupo atual de pacientes representou falhas em antidepressivos, mas a taxa é semelhante à taxa de resposta de cerca de 23% no estudo de Sachs et al. (1) para pacientes bipolares deprimidos tratados com placebo, bupropiona ou paroxetina. Claramente, há muitas diferenças entre os grupos de pacientes que atendem aos critérios para o diagnóstico de depressão bipolar.

O presente estudo foi duplo-cego, mas todos os participantes, tanto médicos como pacientes, sabiam que se tratava de um estudo de um novo medicamento com propriedades estimulantes. É provável que os pacientes encaminhados para este estudo tenham sentido por si próprios e seus médicos a necessidade de um composto com propriedades estimulantes, talvez por causa de fadiga, apatia ou retardo psicomotor. Pacientes com agitação ou insônia proeminente teriam menor probabilidade de serem encaminhados ou consentirem em participar de um estudo onde poderiam receber um estimulante. Isto poderia ser parcialmente responsável pelos resultados positivos.

Muitas vezes pequenos estudos iniciados por investigadores de novos compostos encontram resultados positivos, mas estudos maiores não os confirmam. É bastante comum comentar após um pequeno estudo positivo que este deve ser confirmado em um estudo muito maior. Esta pode não ser uma regra universal, porque num estudo maior os investigadores podem perder a motivação para escolher um subgrupo apropriado que possa ser responsivo ao composto a ser testado. É biologicamente plausível que o modafinil possa ser útil em alguns casos de depressão bipolar, e os resultados presentes em 85 pacientes apoiam esta possibilidade. Um estudo de talvez 300 pacientes pode enfatizar as capacidades de recrutamento dos centros participantes e levá-los a ser menos discriminatórios na escolha dos pacientes. Esta estratégia pode não levar a um conhecimento definitivo sobre a utilidade do modafinil para alguns pacientes com depressão bipolar.

O presente estudo significa que o modafinil é o tratamento de escolha para todos os pacientes bipolares com depressão? Devemos evitar assumir que o benefício estatístico de um tratamento para a depressão bipolar como entidade diagnóstica é relevante para cada paciente com esta condição heterogênea. Os pacientes do presente estudo estavam todos a tomar estabilizadores de humor. Iniciar um estabilizador de humor seria a primeira escolha para qualquer paciente que não estivesse sendo tratado dessa forma. Muitos dos pacientes de Frye et al. estavam tomando um estabilizador de humor, e Young et al. (5) demonstraram que adicionar um segundo estabilizador de humor pode muitas vezes ser eficaz em pacientes que estão tendo uma recidiva depressiva de distúrbio bipolar enquanto tomam um estabilizador de humor. Dado que o modafinil é um tratamento caro, pode haver pacientes com depressão bipolar para os quais o tratamento apropriado seria um inibidor da recidiva que também é eficaz na noradrenalina, como a venlafaxina (3) .

Houve alguns estudos pré-clínicos de potenciais tratamentos indutores de vigília que funcionam bioquimicamente inibindo o receptor de histamina H 3 no cérebro. No entanto, o modafinil tem efeitos comportamentais mesmo em ratos cujo receptor de H 3 é geneticamente eliminado (6) . É possível que o modafinil esteja trabalhando no sistema hipocretínico (7) , um sistema neurotransmissor peptídeo único que é anormal na narcolepsia, mas é improvável que seja um jogador-chave no mecanismo bioquímico da depressão bipolar. Portanto, pode-se pensar no modafinil como um tratamento inespecífico ou sintomático da depressão bipolar. Estudos recentes encontraram tratamentos tão diversos como a cetamina (8) , um anestésico que antagoniza os receptores de ácido N -metil- d -aspártico, por um lado, e o exercício (9) , por outro, para ser útil na depressão. Pode ser que um modo de pensar sintomático e não hipotético seja a melhor forma de um clínico ajudar um paciente com depressão bipolar.