Morphogenesis

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Curator: Jonathan Bard

Contributors:
0.40 –

Eugene M. Izhikevich

0.20 –

Milos Rancic

0.20 –

Nick Orbeck

Figure 1: A section through an early mouse kidney shows the mix of collecting ducts and nephron tubules in a mesenchyme matrix that have been generated by the morphogenetic processes of tube branching (collecting duct system) and mesenchyme-to-epithelial transformation (nephrons)

Morphogenesis means the generation of form, and usually in the context of developmental biology where it means the generation of tissue organization and shape in animal and plant embryos (it also covers the generation of internal organization in complex single-cell organisms such as Acetabularia – an area not discussed here). A morfogênese trata, portanto, de problemas aparentemente simples como: como os dutos epiteliais se ramificam nas glândulas (Figura 1), como os nervos migram e reconhecem seus alvos, como as células mesenquimais se unem para formar pré-músculos e condensações ósseas, como os tendões se ligam aos ossos apropriados e como as células mudam suas formas.

Morfogénese também cobre questões mais complicadas que envolvem vários processos morfogenéticos coordenados, tais como: como os ossos são moldados, e como o tubo cardíaco dos primeiros mamíferos se reorganiza e os vasos sanguíneos associados para produzir o coração adulto com 4 câmaras. De facto, cobre tudo e qualquer coisa relacionada com a modelação biológica e a anatomia do desenvolvimento. Embora as perguntas sejam simples, provaram ser difíceis de responder.

Morfogénese é uma das quatro principais classes de eventos inter-relacionados que caracterizam todo o desenvolvimento:

  1. Patterning: O estabelecimento das posições de eventos futuros através do espaço (em várias escalas)
  2. Regulação do tempo: Os mecanismos de ‘relógio’ que regulam quando os eventos acontecem. Os relógios podem regular diretamente a morfogênese de tecidos individuais como os somitos, e as mudanças de tempo relativo dos eventos (heterochrony) podem impulsionar a evolução de novos planos corporais.
  3. Diferenciação celular: Mudanças no conjunto de genes expressos de uma célula (seu fenótipo molecular)
  4. Morfogênese: Os processos que geram a organização e a forma dos tecidos e são geralmente a resposta a jusante ao tempo e à padrões.

Cada um destes processos geralmente envolve a sinalização de um tecido para outro, os sinais que resultam em mudanças na atividade proteica e na expressão gênica que geram eventos (motores de mudança) que podem ser ou celulares autônomos ou podem envolver cooperação celular.

“A morfogênese é importante”

  • É responsável pela organização dos tecidos e, portanto, por grande parte da anatomia, fisiologia e comportamento de um organismo.
  • Mutações que afetam a morfogênese são a base de muitas anormalidades congênitas humanas.
  • Mutações que alteram a forma alteram a aptidão de uma espécie sob pressão de seleção e, portanto, impulsionam uma mudança evolutiva.

“A morfogênese é difícil de estudar”: O conhecimento atual sobre a morfogênese de tecidos complexos é limitado por três razões:

  1. Muitos dos principais eventos ocorrem durante o desenvolvimento precoce quando os rudimentos dos órgãos são pequenos e difíceis de estudar, embora a manipulação genética esteja agora permitindo que a morfogênese seja investigada em organismos como Drosophila ] com embriões muito pequenos.
  2. A maioria dos tecidos não desenvolverá grande parte da sua forma in vitro e por isso são inacessíveis à manipulação experimental padrão.
  3. A complexidade intrínseca da morfogénese (ver abaixo) torna a experimentação difícil.

  • 1 The Basics
  • 2 The participating cells
  • 3 Experimental approaches
  • 4 The bigger picture
  • 5 The current situation
  • 6 References
  • 7 See Also

The Basics

Tissue organization arises from cells exhibiting a set of well-defined morphogenetic behaviors (the morphogenetic toolkit – Table 1) that include movement, shape change, differential growth and apoptosis (programmed cell death). Differential growth is particularly important in plant morphogenesis, not considered here, where there is no cell movement (except by pollen tubes) and little apoptosis.

As to scale, os eventos morfogenéticos estendem-se desde a organização de estruturas subcelulares (como a filopodia) através da migração de células únicas (por exemplo, uma célula de crista neural movendo-se a uma taxa de cerca de um mícron por minuto) até à actividade coordenada dos milhares de células que atingem as complexas dobras que permitem que um simples tubo cardíaco se reorganize durante vários dias (no rato) num órgão de quatro câmaras. Não sabemos praticamente nada sobre como essa coordenação é alcançada.

Como o desenvolvimento de cada tecido do corpo envolve morfogênese, ela tem uma enorme literatura. Este artigo não faz nenhuma tentativa de ser abrangente ou de considerar qualquer exemplo de anatomia de desenvolvimento em detalhes, mas apenas se propõe a fornecer o básico (detalhes da base molecular dos mecanismos morfogenéticos podem ser encontrados em Davies 2005). Revisões específicas podem ser encontradas usando Pubmed e Google, enquanto os livros de texto que discutem morfogênese incluem: Slack (2005) (uma boa introdução) e Gilbert (2006) (ampla cobertura). Para uma revisão do material pré-1990, ver Bard (1990). As referências a alguns exemplos chave são dadas na Tabela 1.

Este artigo discute os processos celulares de morfogênese; a base molecular desses processos é discutida no artigo sobre os mecanismos celulares da morfogênese

As células participantes

Três classes de tipos celulares em embriões iniciais podem ser distinguidas com base na geometria:

1D: Esta classe cobre células únicas, e seu processo morfogenético mais importante é o movimento. Exemplos incluem células de crista neural, células germinativas primordiais, e derivados somíticos, e esta área tem atraído considerável interesse. A direção do movimento celular dentro de um embrião é controlada por trilhas (veja orientação de contato e haptotaxis Tabela 1), gradientes de sinalização (quimiotaxis) ou interações de limites. Os principais problemas na análise da migração celular in vivo são identificar quais células começam a se mover, os sinais para iniciar o movimento, a natureza das trajetórias de migração e o modo de parada. Esta área de investigação foi reforçada pela nossa capacidade de rotular populações celulares específicas com marcadores transgénicos (β-galactosidase, proteína fluorescente verde, etc.) para nos permitir acompanhar as suas migrações através do desenvolvimento.

2D (na verdade: folhas de células): As células epiteliais monocamada polarizadas fazem fortes aderências lado a lado aos seus vizinhos, secretam uma lâmina basal à qual outras células podem aderir, e mantêm uma superfície apical à qual outras células não podem fazer aderências (razão pela qual permanecem monocamada). As folhas de epitélios formam superfícies de ligação (por exemplo, ectoderme de superfície e o revestimento mesotelial das cavidades do corpo) e tubos (por exemplo, o intestino) que podem arborizar-se (por exemplo, o sistema de ductos colectores renais) (Figura 1)). Os endoteliais formam os tubos do sistema vascular, e são anatomicamente semelhantes aos epiteliais, mas utilizam diferentes moléculas de adesão e matriz. Os processos mofogenéticos mais importantes dos epitélios e endotélios são: dobramento, movimento (por exemplo, gastrulação e epibólio), crescimento controlado (por exemplo, a extensão e ramificação dos ductos) e extensão convergente (o mecanismo que, através de mudanças na forma celular e nas relações de vizinhança, permite que os tubos e as folhas mudem de forma – e.Por exemplo, membro de Drosophila e extensão do tubo digestivo do mar).

3D: Estes são grupos de células (geralmente mesenquimais) que podem aderir directa ou indirectamente (por exemplo, através de moléculas de matriz extracelular) com outras células semelhantes em toda a sua superfície e assim são geralmente encontrados em associações 3D. Muitas células mesenquimais são primitivas e sofrerão um ou mais processos morfogenéticos (por exemplo, movimento) para estabelecer um andaime básico de organização dos tecidos antes de se condensarem e se diferenciarem em vários tipos de células (derme, cartilagem, osso, músculo, tendão, etc.). A morfogénese posterior baseia-se neste andaime.

Figure 2: Micrografia confocal de um rim de rato precoce (E13) com dois agregados mesquimais (vermelho) ligados a um ducto renal: o superior já formou um lúmen e fez uma lâmina de porão (verde) no seu caminho para se tornar um nefrónio. Esta imagem destaca a forma como os epitélios formam estruturas 2D dentro de uma matriz 3D de mesênquima.

células epiteliais e mesenquimais podem ocasionalmente transformar-se umas nas outras e as células 3D associadas <> transformações 2D forçam as massas mesenquimais a adquirir lúmenes (e.g. formação de vasos sanguíneos e nefrónios (Figura 1)) e células epiteliais para perder aderências lado a lado e assim podem delaminar e migrar para longe das suas folhas (por exemplo, migração das células da crista neural, ruptura somítica). A maioria dos tecidos funcionais são, naturalmente, estruturas complexas em 3D compostas por células mesenquimais e epiteliais e seus derivados, juntamente com tecido nervoso e vascular. Os processos morfogenéticos que levam às suas estruturas finais são ricos e complexos, e não são bem compreendidos.

Abordagens experimentais

A primeira grande abordagem para investigar a morfogénese foi olhar para as propriedades morfogenéticas intrínsecas das células: Townes e Holtfreter (1955 – um clássico) mostraram que agregados randomizados de células de uma mistura de tecidos embrionários anfíbios não só se separariam em seus tipos celulares, mas também gerariam alguma estrutura. O trabalho demonstrou que as próprias células tinham propriedades morfogenéticas que podiam usar, e estimulou muito trabalho nos anos 60 e 80 sobre as capacidades morfogenéticas das células.

Uma segunda abordagem foi analisar o comportamento celular em tecidos que se desenvolverão em cultura onde podem ser manipulados experimentalmente. Como os embriões de pintos e anfíbios são relativamente grandes e acessíveis, eles têm sido a espécie modelo de escolha para o estudo da morfogênese (por exemplo, crista neural e migrações nervosas, desenvolvimento da córnea, gastrulação e morfogênese epitelial), embora também tenha havido trabalho no ouriço-do-mar transparente (por exemplo, sua gastrulação) e embriões de camundongos (particularmente as glândulas ducadas: rim, glândula salivar, pulmão, etc.). Nenhuma destas abordagens tem sido de grande utilidade no estudo de pequenos embriões invertebrados.

Figure 3: Alguns modos básicos de movimento morfogenético. (A partir de Slack (2005), sendo solicitada permissão)

Todo este trabalho experimental culminou na elucidação de um conjunto de propriedades que as células podem usar na geração da organização dos tecidos (Figura 3) e que pode ser chamado de The Morphogenetic Toolkit Tabela 1. Isto inclui propriedades como movimento celular e suas restrições, reorganização epitelial e ramificação e a formação de espaços.

O trabalho mais atual na área geral de morfogênese foca em

  • A base molecular destas ferramentas.
  • Qual destas ferramentas as células usam para fazer um determinado tecido, e como as usam.

Algumas abordagens capitalizam o uso de animais transgénicos onde a manipulação genética levou a alterações na organização dos tecidos ou à marcação de células específicas (por exemplo, com proteína fluorescente verde). Tais abordagens moleculares podem ser usadas para todos os principais organismos modelo – o rato Musculis, o zebrafish Brachidanio rerio, a mosca da fruta Drosophila melanogaster e o verme redondo Caenorhabditis elegans.

O quadro maior

Uma investigação completa da morfogénese de um tecido começa sempre com uma compreensão detalhada da sua anatomia de desenvolvimento. Segue-se a experimentação para descobrir:

  1. “A organização celular que sustenta a morfogénese”. Isto cobre a geometria inicial e quaisquer superfícies ou limites que irão restringir o comportamento celular subsequente.
  2. “Os sinais que iniciam a morfogénese juntamente com as células iniciadoras e receptoras”. Muito é conhecido sobre isto (veja Gilbert). Um exemplo de um sinal é o fator de crescimento GDNF, que inicia tanto a morfogênese renal do rato como a colonização do intestino do rato pelas células da crista neural que irão formar o sistema nervoso entérico. Este conjunto bem definido (o conjunto de ferramentas morfogenéticas Tabela 1) frequentemente envolve células que se comportam cooperativamente, mas nós sabemos pouco sobre como elas fazem isso. A morfogénese é um processo dinâmico conduzido por um número limitado de mecanismos moleculares que envolvem a superfície celular (por exemplo, moléculas de adesão) e o citoesqueleto. Os principais drivers são:
    1. Contração de actina dentro do citoesqueleto Isto fornece a base molecular do movimento celular, dobramento epitelial etc.
    2. condensações celulares mediadas por CAM: Um primeiro passo no desenvolvimento de ossos, músculos, cartilagem etc.
    3. Crescimento contextual O encurvamento dos epitélios no corpo ciliar do olho do pintinho e no cérebro humano é impulsionado pelo crescimento limitado por limites fixos.
    4. Apoptose Os dígitos separam-se através da perda apoptótica do mesênquima inter-dígitos.
    5. A hidratação dos glicosaminoglicanos Isto pode gerar cavidades (por exemplo, seu inchaço é responsável pelas câmaras anterior e posterior do olho, assim como as cavidades sinoviais nas articulações e a geléia cardíaca no coração inicial).
    6. Diferenciação celular Se as células mesenquimais se tornarem epiteliais, elas se reorganizam de uma massa 3D para uma folha 2D (e vice versa; por exemplo, formação precoce de nefrónios – figura).
    7. Outras forças ocasionais O fluxo sanguíneo no coração precoce é forçado em duas correntes, e suas pressões separadas no tubo endocárdico no tubo de saída distorcem esse tecido mole e levam à formação do septo espiral
  3. Como os processos morfogenéticos são terminados Pouca atenção tem sido dada a isso, mas dois exemplos ilustram as possibilidades
  • Um gene chave é down-regulated. Isto ocorre na glândula salivar onde a morfogênese ramificada é facilitada por uma hialuronidase. Uma vez que a enzima é perdida, a ramificação pára.
  • A nova estrutura é intrinsecamente estável. Um exemplo interessante é a formação de limites mediada por interações de eph-ephrin. Quando uma célula ephrin+ entra em contato com uma célula ephrin+ apropriada, a atividade migratória é bloqueada em ambas as células e, portanto, a mistura dos tipos de células é inibida. Tais interações estabelecem fronteiras estáveis entre os rhombômeros no cérebro traseiro (também controlam os caminhos dos nervos espinhais e mantêm as artérias e veias separadas).

A situação atual

Morfogênese foi uma importante área de pesquisa nos anos 70 e início dos anos 80, mas a atividade então declinou à medida que o foco da pesquisa em desenvolvimento passou a descobrir e estudar os genes envolvidos nas redes que regulam a diferenciação. A morfogênese está agora de volta à agenda por três razões.

  1. A descoberta de moléculas (e.g. ephs e ephrins) que controlam a organização dos tecidos, para que as técnicas genéticas moleculares possam ser aplicadas à análise da morfogénese.
  2. O desenvolvimento da tecnologia de ratos transgénicos que permite testar os papéis morfogenéticos das moléculas.
  3. O desenvolvimento da engenharia de tecidos, que envolve a aplicação do conhecimento da morfogénese para tornar as estruturas úteis à medicina clínica.

O resultado líquido tem sido uma enorme quantidade de trabalho na primeira década do século XXI que tem explicado muito sobre os fundamentos moleculares da morfogênese, embora com menos conhecimento sobre como estes são integrados a nível celular. Existem, portanto, grandes áreas onde nosso entendimento é muito limitado, e os problemas que precisam de solução incluem:

  • Como os neurônios se organizam para fazer um sistema nervoso funcional
  • Como os epitélios se reorganizam nas formas convolutas vistas no coração, no ouvido e no intestino.
  • Como as células mesenquimais numa mera condensação formam músculos e ossos, com todas as formas complexas que isto requer.
  • Como músculos, tendões, ossos e ligamentos se organizam e se integram.

O leitor notará que algumas destas questões vão além da definição de morfogénese dada anteriormente. Assim seja! O desenvolvimento é um assunto difícil, suas fronteiras são confusas e os insights moleculares mudam nosso pensamento. Estes são, no entanto, tempos emocionantes para o assunto e nossa capacidade de combinar abordagens experimentais tradicionais e moleculares com algum pensamento inteligente irá revolucionar nossas abordagens para investigar como tecidos específicos adquirem sua forma. Parece provável que a próxima década trará informações reais sobre os detalhes da morfogênese complexa dos tecidos em todos os principais organismos modelo.

br>>>p> Estes são alguns livros bem conhecidos que discutem a morfogênese (o artigo Townes ainda vale a pena ler). Detailed research articles are cited in the Table 1 subpage, while reviews can be found via Pubmed.

  • Bard, JBL (1990) Morphogenesis: the cellular and molecular processes of developmental anatomy Cambridge University Press.
  • Davies JA (2005) Mechanisms of Morphogenesis. Academic Press
  • Gilbert SF (2006) Developmental Biology (8th edn.). Sinauer Ass.
  • Slack J (2005) Essential Developmental Biology (2nd edn) Blackwell Publishing.
  • Townes and Holtfreter (1955) Directed movements and selective adhesion of embryonic amphibian cells. J. exp Zool. 128:53-120.

Internal references

  • Valentino Braitenberg (2007) Brain. Scholarpedia, 2(11):2918.
  • Jamie Davies (2008) Cellular mechanisms of morphogenesis. Scholarpedia, 3(2):3615.
  • Olaf Sporns (2007) Complexity. Scholarpedia, 2(10):1623.
  • John B. Furness (2007) Enteric nervous system. Scholarpedia, 2(10):4064.
  • Hans Meinhardt (2006) Gierer-Meinhardt model. Scholarpedia, 1(12):1418.
  • Hermann Haken (2007) Synergetics. Scholarpedia, 2(1):1400.

See Also

Cellular mechanisms of morphogenesis, Gierer-Meinhardt model, Pattern formation, Self-organization, Synergetics

Sponsored by: Eugene M. Izhikevich, Editor-in-Chief of Scholarpedia, the peer-reviewed open-access encyclopedia

Reviewed by: Anonymous

Accepted on: 2008-05-09 20:06:22 GMT

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