Mutação silenciosa

Mutações silenciosas foram empregadas como estratégia experimental e podem ter implicações clínicas.

Steffen Mueller na Universidade Stony Brook concebeu uma vacina viva contra a poliomielite na qual o vírus foi concebido para que os códons sinónimos substituíssem os que ocorrem naturalmente no genoma. Como resultado, o vírus ainda foi capaz de infectar e reproduzir-se, embora mais lentamente. Ratos que foram vacinados com esta vacina e demonstraram resistência contra a cepa natural da poliomielite.

Em experiências de clonagem molecular, pode ser útil introduzir mutações silenciosas em um gene de interesse para criar ou remover locais de reconhecimento de enzimas de restrição.

Desordens mentais podem ser causadas por mutações silenciosas. Uma mutação silenciosa faz com que o gene receptor dopaminérgico D2 seja menos estável e se degrade mais rapidamente, subexpressando o gene.

Uma mutação silenciosa no gene de resistência a múltiplas drogas 1 (MDR1), que codifica uma bomba de membrana celular que expulsa drogas da célula, pode retardar a tradução em um local específico para permitir que a cadeia do peptídeo se dobre em uma conformação incomum. Assim, a bomba mutante é menos funcional.

Deviações da sensibilidade média à dor são causadas tanto por uma mutação ATG para GTG (não-sinônimo), quanto por uma mutação CAT para CAC (sinônimo). Estas duas mutações são ambas compartilhadas pelo gene de baixa sensibilidade à dor e alta sensibilidade à dor. A baixa sensibilidade à dor tem uma mutação adicional CTC para CTG silenciosa, enquanto que a alta sensibilidade à dor não o faz e partilha a sequência CTC neste local com a sensibilidade média à dor.

Multi-Drug Resistance Gene 1Edit

Tudo 99,8% dos genes que sofrem mutações são considerados silenciosos porque a mudança do nucleotídeo não muda o aminoácido a ser traduzido. Embora não se suponha que as mutações silenciosas tenham um efeito sobre o resultado fenotípico, algumas mutações provam o contrário, como a Resistência Multi-Drug Gene 1. Códigos MDR1 para a glicoproteína P, que ajuda a livrar-se das drogas no corpo. Ela está localizada nos intestinos, fígado, pâncreas e cérebro. MDR 1 está localizado nos mesmos lugares que o CYP3A4, que é uma enzima que ajuda a se livrar de toxinas ou drogas do fígado e intestinos. Mutações silenciosas como a MDR 1 expressam uma mudança na resposta fenotípica. Um estudo feito em ratos mostrou que quando eles não tinham o suficiente do gene MDR 1, seu corpo não reconhecia a ivermectina ou a droga ciclosporina, levando à criação de toxinas em seus corpos.

MRD1 tem mais de cinqüenta polimorfismos de nucleotídeos únicos (SNP’s) que são mudanças na sequência de base nucleotídica. Em MDR1 o gene exon 26 que representa o 3535C pode sofrer uma mutação para 3535T que depois muda o RNA de transferência para um que não é frequentemente como visto, levando a mudanças no resultado durante a tradução. Este é um exemplo de como algumas mutações silenciosas nem sempre são silenciosas. Os genes de resistência a múltiplas drogas no Exon 26 C3435T, exon 21 G2677T/A, e exon 12 C1236T foram estudados para ter SNP’s que ocorrem ao mesmo tempo, fazendo com que a “função” fenotípica “mude”. Isto sugere uma dependência haplotípica entre o exon 26 e outros exon que possuem polimorfismos. Por exemplo, o efavirenz e o nelfinavir são dois tipos de drogas que ajudam a diminuir a infecção pelo HIV no corpo de uma pessoa. Quando o SNP do exon 26 é acoplado a outros exons do SNP, as drogas têm uma chance menor de manter a infecção pelo HIV. Embora, quando os nucleotídeos TT do exon 26 são expressos, o paciente tem uma menor concentração do vírus, mas quando o genótipo se transforma em CC ou TC, a infecção é capaz de se espalhar como normal, deixando o gene MDR 1 quase indefeso. Essas mudanças nas bases do exon 26 para MDR 1 mostram uma correlação entre as mutações do gene MDR 1 e a capacidade dos antiretrovirais de suprimir a infecção pelo HIV.

Exon 26 também foi estudado se é ou não dependente de haplótipo. A presença do SNP do exon 26 altera as funções fenotípicas quando é emparelhado com a presença de mutações dos exons 12 e 21. Mas quando atua isoladamente, não afeta o resultado fenotípico de forma tão forte. Um exemplo de dependência haplotípica do exon 26 é visto quando se olha para a quimioterapia. Desde que o MDR 1 remove drogas de nossas células, os inibidores têm sido usados para bloquear a capacidade do DRM 1 de remover drogas, permitindo assim que drogas benéficas como quimioterapia e imunossupressores ajudem o corpo na recuperação de forma mais eficiente. MDR1 tem diferentes proteínas que ajudam a exilar esses medicamentos específicos das células cancerígenas. Verapamil e ciclosporina A são inibidores comuns da MDR 1. Infelizmente, quando o C3435T é mutado com uma mutação do exon 12 ou exon 21 (ou se as três mutações ocorrem ao mesmo tempo criando um haplótipo), é menos provável que os inibidores enfraqueçam a função da MDR1. Múltiplos genes mutantes silenciosos tendem a ser mais resistentes contra estes inibidores.

Looks at the molecular level, the reason why why C3435T in exon 26 of MDR 1 gene is not silent is because of the pace at which the amino acids are being translated to proteins. mRNA’s secondary structures can fold which means different codons correspond to different folding’s of the mRNA. Por exemplo, quando exon 26 muda ATC para ATT ambos os códons produzem o mesmo aminoácido mas ATC é visto mais frequentemente do que o códon mutação. Como consequência, o tempo que leva para que o ribossomo produza a sua confirmação proteica é alterado. Isto leva a uma estrutura proteica diferente da forma habitual da proteína que leva a diferentes funções da proteína.

p>Outras razões por trás da “mutação silenciosa” do MDR1 ocorre no RNA do mensageiro. No mRNA, os códons também funcionam como exon splicing enhancers. Os códons decidem quando cortar os introns com base no códon que está lendo no mRNA. Os códons mutantes têm um risco maior de cometer um erro ao emendar introns fora da sequência do mRNA, levando à produção dos exons errados. Portanto, fazendo uma mudança no RNA do mensageiro maduro. Mutações na Resistência Multi-Drug Gene 1 mostram como as mutações silenciosas podem ter um efeito no resultado do fenótipo.