Este comentário científico refere-se a ‘In vivo cholinergic basal forebrain atrophy prediz o declínio cognitivo na doença de novo Parkinson’ de Ray et al. (doi:).
Demência eventualmente afeta até 75% dos pacientes com doença de Parkinson, e está associada a um aumento significativo da morbidade (Gratwicke et al., 2015). As deficiências cognitivas leves são detectáveis desde o início da doença e podem prever a conversão para demência por doença de Parkinson (DPD), embora esta seja variável (Goldman et al., 2014). Esta heterogeneidade dá origem a vários problemas. Em primeiro lugar, é difícil fornecer informações prognósticas precisas aos pacientes quanto ao risco de declínio cognitivo. Segundo, muitos medicamentos usados para controle de sintomas motores na doença de Parkinson têm efeitos colaterais cognitivos, e esta falta de prognóstico preciso torna difícil para o clínico saber em quais pacientes eles devem ser evitados. Em terceiro lugar, é difícil estratificar adequadamente os pacientes para inclusão em ensaios terapêuticos para tentar evitar a progressão para a demência. Esforços recentes têm mostrado que um modelo que combina idade, presença de anosmia e distúrbio do sono REM, níveis de amilóideβ no LCR e imagens anormais de DAT pode prever a ocorrência de comprometimento cognitivo aos 2 anos em pacientes novos com boa precisão (Schrag et al., 2017). No entanto, um biomarcador não invasivo de fácil acesso seria uma adição bem-vinda. Além disso, apesar da forte contribuição da disfunção colinérgica para a patogênese do declínio cognitivo na doença de Parkinson (Candy et al., 1983), uma medida que reflete esta falta nos modelos preditivos atuais. Nesta edição de Brain, Ray e colegas de trabalho abordam estas duas questões combinando o mapeamento estereotáxico detalhado dos núcleos colinérgicos e a morfometria da ressonância magnética para mostrar que a degeneração precoce do núcleo basal de Meynert (NBM) em pacientes novos com doença de Parkinson está associada a um risco aumentado de declínio cognitivo em até 5 anos (Ray et al, 2017).
O NBM é um dos vários núcleos predominantemente colinérgicos localizados no forencéfalo basal, junto ao septo medial, e membros verticais e horizontais da banda diagonal de Broca (Gratwicke et al., 2013). O NBM fornece a principal fonte de inervação colinérgica ao córtex, e a degeneração desta estrutura está há muito implicada na fisiopatologia do PDD, bem como na doença de Alzheimer (Candy et al., 1983; Gratwicke et al., 2013). Consequentemente, a imagem estrutural da região do forencéfalo basal tem sido investigada como um biomarcador do declínio cognitivo na doença de Parkinson (Choi et al., 2012). Entretanto, as dificuldades em delinear com precisão a anatomia do NBM entre os núcleos apinhados dessa região têm limitado a utilidade dessa abordagem.
Ray et al. combinaram avanços recentes no mapeamento estereotáxico com morfometria baseada em voxel para permitir uma análise muito mais detalhada das estruturas basais do forencéfalo do que era possível anteriormente. O processo envolveu a extração de volumes de matéria cinzenta para esses núcleos individuais de imagens cerebrais por RM de acordo com um mapa estereotáxico do forencéfalo basal derivado de um sujeito de referência saudável. Os cálculos volumétricos dos núcleos colinérgicos individuais foram então realizados ajustando-se ao tamanho da cabeça do sujeito.
Os autores utilizaram dados da Parkinson’s Progression Markers Initiative – um grande estudo de coorte de pacientes e controles bem caracterizados de novos pacientes, incorporando dados de imagem longitudinal, avaliação clínica e cognitiva até 5 anos após a matrícula. Primeiro aplicaram sua nova metodologia em exames de RM de 76 sujeitos de controle para derivar dados normativos, e depois em dados de imagem de base de 168 pacientes com doença de Parkinson. Os dados normativos dos controles foram utilizados para construir e validar modelos de regressão linear para prever volumes de núcleos individuais de forencéfalo basal colinérgico com base no volume intracraniano total e na idade de um indivíduo. Em seguida, esses modelos foram utilizados para calcular os volumes esperados de núcleos colinérgicos para cada paciente individual e compará-los com os volumes reais medidos. Os pacientes em que o volume de pelo menos um núcleo do forencéfalo colinérgico basal foi pelo menos um desvio padrão inferior ao esperado foram classificados como tendo atrofia basal do forencéfalo na linha de base, enquanto os demais foram classificados como intactos.
A análise primária utilizou a modelagem de regressão para testar a associação entre volumes individuais de núcleos colinérgicos na linha de base e mudança no escore do MoCA (Montreal Cognitive Assessment, um teste de capacidade cognitiva global) aos 2 anos, ajustando-se para duração da doença, idade, sexo e escore do MoCA na linha de base. Em pacientes com doença de Parkinson, a atrofia NBM na baselina – em particular a atrofia no subsetor posterior (rotulada “Ch4p”) – foi um preditor significativo de declínio nos escores de MoCA, enquanto que a atrofia em outros núcleos colinérgicos basais do cérebro não foi. Além disso, a modelagem de risco proporcional de Cox mostrou que aqueles pacientes com atrofia NBM na linha de base tinham um risco 3,5 vezes maior de desenvolver um leve comprometimento cognitivo ou demência durante até 5 anos de acompanhamento, em comparação com aqueles sem atrofia. Estes resultados identificam potencialmente o primeiro biomarcador colinérgico in vivo de declínio cognitivo na doença de Parkinson, que também é mensurável usando a ressonância magnética 3 T amplamente disponível. No entanto, apenas alguns dos pacientes com atrofia NBM na linha de base progrediram para atender aos critérios diagnósticos de PDD durante 5 anos, enquanto outros atenderam apenas aos critérios de comprometimento cognitivo leve. Dado que este último estado não é necessariamente um prelúdio à demência em todos os pacientes (Goldman et al., 2014), um acompanhamento longitudinal adicional é necessário para determinar se a atrofia NBM na linha de base pode ser considerada como um biomarcador preditivo apenas para o comprometimento cognitivo leve, ou também para o DPD futuro. Diante disto, Ray et al. param de calcular a sensibilidade, especificidade ou valor preditivo positivo da atrofia basal de NBM para futura deficiência cognitiva ou demência na doença de Parkinson, e isto será claramente um foco para trabalho futuro.
Glossary
Disfunção executiva: Um termo guarda-chuva que engloba deficiências em várias habilidades cognitivas, incluindo solução de problemas, planejamento/seqüenciamento, mudança de regras/manutenção, troca de tarefas, manipulação na memória de trabalho e inibição de respostas. Tais deficiências são principalmente causadas por danos nos cortices frontais.
morfometria da RMN: Referindo-se aqui à morfometria baseada em voxel, uma técnica de análise por RM que permite a investigação de diferenças focais na anatomia cerebral em uma escala muito pequena entre os sujeitos.
Dormência do sono REM: Uma parassónia manifestada por comportamentos recorrentes de encenação do sonho, incluindo movimentos que imitam o conteúdo do sonho. Está associado à falta de relaxamento normal dos músculos dos membros durante as fases de movimento rápido dos olhos (“REM”) do sono. É particularmente provável se os sonhos envolverem um tema de perseguição/atacamento e se o paciente ou o parceiro de cama tiver sofrido lesões por movimentos dos membros durante o sono.
Mapa estereotáxica: Seções histológicas de um cérebro humano saudável post mortem são coradas com prata e núcleos colinérgicos são traçados manualmente em imagens digitais de alta resolução. Estes são transferidos para imagens de ressonância magnética correspondentes do mesmo cérebro post-mortem. Estas imagens de RM são então co-registradas em um atlas digital padrão do cérebro saudável, criando assim representações digitais da anatomia detalhada dos núcleos colinérgicos.
Estes resultados servem para reforçar a visão de longa data de que a degeneração específica do NBM é um evento fisiopatológico chave na patogênese do declínio cognitivo na doença de Parkinson. Em particular, é interessante que a atrofia no Ch4p, o subsetor posterior do NBM, prevê significativamente o declínio cognitivo global em 2 anos, mas que aos 5 anos é a degeneração do núcleo como um todo que está associada à deterioração cognitiva e não apenas ao Ch4p. Isto sugere que o Ch4p pode ser o local em que o processo degenerativo começa, antes de se espalhar para o resto do núcleo. Através da aplicação da mesma metodologia, os autores encontraram anteriormente uma relação semelhante entre a atrofia do Ch4p e a deterioração cognitiva em pacientes com doença de Alzheimer precoce (Grothe et al., 2010), adicionando peso ao argumento de que a degeneração NBM é um substrato fisiopatológico comum entre as duas doenças (Gratwicke et al, 2013).
Por último, Ray et al. realizaram mais uma modelagem de regressão para investigar a relação entre a atrofia basal do NBM e o declínio em testes cognitivos específicos ao longo dos 5 anos de acompanhamento, ajustando-se para o volume global de matéria cinzenta, idade, sexo e duração da doença. Descobriram que enquanto todos os pacientes declinaram homogeneamente na tarefa do símbolo de dígitos (um teste de atenção e função executiva) durante o período de seguimento, aqueles pacientes com atrofia NBM na linha de base declinaram significativamente mais rápido do que aqueles sem o Teste de Aprendizagem Verbal de Hopkins (um teste de recall e reconhecimento verbal imediato e tardio) e fluência semântica (um teste de informação factual previamente aprendida, assim como a linguagem). Já argumentamos anteriormente nesta revista que a degeneração do NBM na doença de Parkinson tem um papel maior nos déficits de memória/processamento semântico do que na disfunção executiva (Gratwicke et al., 2015), e estes resultados apóiam esta teoria. Além disso, os déficits de fluência semântica na doença de Parkinson precoce são um preditor significativo de demência posterior (Williams-Gray et al., 2009), reforçando a evidência de uma ligação mecanicista entre a atrofia do NBM e a progressão para o PDD.
O ponto forte deste estudo é que os autores definiram estruturas colinérgicas do cérebro basal de acordo com um mapa estereotáxico bem definido, que delimitou com precisão todos os seus núcleos individuais, permitindo uma análise volumétrica de detalhes sem precedentes. Entretanto, além dos parâmetros de imagem, seria útil considerar se informações fenotípicas adicionais (por exemplo, predominância de tremores) ou genotipagem poderiam refinar seu modelo preditivo. Trabalhos anteriores também mostraram fortes ligações entre a neurodegeneração colinérgica na doença de Parkinson, declínio cognitivo, agravamento das dificuldades de marcha e equilíbrio e sintomas neuropsiquiátricos como alucinações visuais (Fling et al., 2013; Gratwicke et al., 2015), e seria interessante investigar as relações entre a atrofia NBM nesta coorte e suas avaliações longitudinais destes sintomas clínicos.
Então como os resultados deste estudo poderiam ajudar nas questões identificadas no início deste artigo? Estamos em uma era de medicina personalizada e o manejo clínico deve levar em conta o máximo possível de dados prognósticos: a detecção de volumes normais de NBM em uma ressonância magnética de base pode ser útil para assegurar a um paciente com doença de Parkinson que ele tem menor risco de declínio cognitivo futuro. Por outro lado, a detecção de atrofia precoce de NBM deve ser tratada com sensibilidade para evitar exacerbar a depressão, mas utilizada de forma proactiva de modo a que acções adicionais se justifiquem; por exemplo, evitar medicamentos com efeitos secundários cognitivos, uso precoce de inibidores de acetilcolinesterase e talvez uma visão alternativa do risco ao considerar ensaios relevantes para a modificação da doença. Finalmente, do ponto de vista da pesquisa, a detecção precoce da atrofia NBM em pacientes com doença de Parkinson ajudará com a estratificação apropriada em ensaios clínicos destinados a prevenir a progressão para PDD.
Funding
T.F. receives funding from the Brain Research Trust, Michael J Fox Foundation, European Union FP-7 and John Black Charitable Foundation. UCL/UCLH is funded in part by the Department of Health NIHR Biomedical Research Centres funding scheme.
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; 141: 165–76.
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