Neoplasma Pseudopapilar Sólido do Pâncreas: Característica clinicopatológica, fatores de risco de malignidade e análise de sobrevivência de 53 casos de um único centro

Abstract

Introdução. A neoplasia pseudopapilar sólida (SPN) do pâncreas é um tumor raro de baixo potencial maligno. O objetivo deste estudo foi desenhado para avaliar a característica clinicopatológica, fatores preditivos de malignidade e sobrevida a partir da experiência de um único centro. Métodos. Foram revistos retrospectivamente 53 pacientes consecutivos que foram submetidos a cirurgia para um SPN patologicamente definitivo. Resultados. Um total de 53 casos incluiu 7 casos masculinos e 46 casos femininos com idade mediana de 35,4 anos (14-67). A dor e massa abdominal foram as apresentações clínicas mais comuns. As apresentações radiológicas foram consistentes com padrão sólido e cístico em 18 casos, padrão sólido em 25 casos e padrão cístico em 10 casos. A localização predominante do tumor foi o corpo pancreático e a cauda. O tamanho médio dos tumores foi de 6,4 cm. A ressecção agressiva em bloco combinada com a preservação de órgãos deve ser indicada sempre que possível. A informação de seguimento estava disponível para 48 pacientes com tempo médio de seguimento de 48 meses. A sobrevida específica da doença em 5 anos foi de 95,7%. A cápsula incompleta não foi apenas o fator preditivo de malignidade, mas também o preditor significativo de sobrevida específica da doença. Conclusão. A cápsula incompleta pode sugerir um SPN maligno e um indicador prognóstico de sobrevida específica da doença. Recomendamos que os cirurgiões considerem uma ressecção mais radical com uma cápsula de tumor incompleta.

1. Introdução

Neoplasia pseudopapilar sólida (SPN) é um tumor pancreático raro que afeta predominantemente mulheres jovens com baixo potencial maligno e foi relatado pela primeira vez por Frantz em 1959. Geralmente tem prognóstico favorável, com pouco mais de 95% dos pacientes relatados como livres de doença após ressecção cirúrgica e com mortalidade inferior a 2%. O objetivo deste estudo foi avaliar a característica clinicopatológica, fatores preditivos de malignidade e sobrevida de 13 anos de experiência de um único centro.

2. Materiais e Métodos

Entre janeiro de 2004 e janeiro de 2017, 53 pacientes consecutivos com diagnóstico patológico definitivo de SPN no Departamento de Cirurgia Geral, The First Hospital of China Medical University, foram revistos retrospectivamente. Os dados demográficos, apresentação clínica, detalhes radiológicos, dados cirúrgicos, características patológicas, sobrevida a longo prazo e outros dados relevantes dos pacientes foram extraídos dos prontuários hospitalares e avaliados. Registros ambulatoriais combinados com entrevistas telefônicas foram usados para acompanhamento. Os critérios de SPN foram definidos como malignos se demonstrou invasão extrapancreática, metástases distantes, invasão parenquimatosa pancreática, infiltração de tecido adipancreático, envolvimento de gânglios linfáticos, invasão capsular, ou invasão perineural ou vascular. O estado do paciente foi devido ao tempo do último seguimento da seguinte forma: sem evidência de doença, vivo com doença, morto de doença, mortalidade cirúrgica, e morto de outras causas. O tempo de sobrevivência foi definido como começando a partir da data da primeira operação até o final do acompanhamento devido a morte ou ao final da coleta de dados. Apenas “morto de doença” foi considerado um evento na análise da sobrevivência específica da doença. A estatística descritiva foi representada como média ± desvio padrão ou como a mediana (intervalo) ou como proporção. As características dos 2 grupos de pacientes (com SPN benignos e malignos) foram comparadas. A análise univariada foi realizada através de teste para variáveis categóricas e o teste de Student para variáveis contínuas. O método de Kaplan-Meier foi utilizado para estimar a sobrevida. O teste de log-rank foi utilizado para analisar diferenças na sobrevida dos pacientes. valor inferior a 0,05 foi considerado significativo. Todas as análises estatísticas foram realizadas com o Statistical Package for Social Sciences (SPSS) 16.0 para Windows (Chicago, Illinois).

3. Resultados

3.1. Informações comuns

Um total de 53 casos incluiu 7 casos masculinos e 46 casos femininos e a proporção homem/mulher foi de 1 : 6,6. Entretanto o mais novo tem 14 anos e o mais velho 67 anos e a média de idade foi de anos. A média do IMC foi de (18,6 a 28,5). Havia 8 pacientes infectados pelo vírus da Hepatite B (HBV) e 2 pacientes infectados pelo vírus da Hepatite C (HCV).

3,2. Manifestações clínicas

A apresentação clínica foi dor abdominal superior em 20 casos (37,7%), distensão abdominal em 9 casos (20,0%), massa abdominal em 16 casos (30,2%), detecção incidental em 21 casos (39,6%), náusea e vômito em 6 casos (11,3%), dor nas costas em 3 casos (5,7%) e hematúria em 1 caso (1,9%). Ninguém apresentou icterícia obstrutiva. Os sintomas eram inespecíficos, e a coexistência de dois ou mais sintomas foi frequentemente encontrada.

3,3. Exame pré-operatório

O nível de marcadores tumorais, incluindo AFP, CEA, CA199, CA125, e CA242, foi ligeiramente aumentado em 6 pacientes, mas nenhum foi diagnosticado como SPN maligno. Além disso, de acordo com nossos casos hospitalares, os exames laboratoriais mais pré-operatórios estavam dentro dos limites normais.

As três formas mais comuns de imagem abdominal foram a TC, a ultra-sonografia e a RM, e representaram 50 pacientes (94,3%), 48 pacientes (90,6%) e 10 pacientes (18,9%), respectivamente. O aspecto radiológico da SPN é tipicamente caracterizado por massa bem encapsulada, heterogênea (sólida e cística), cujo componente sólido foi realçado na fase arterial e venosa, mas inferior ao tecido pancreático normal. As apresentações radiológicas foram consistentes com o padrão sólido e cístico em 18 casos, padrão sólido em 25 casos, e padrão cístico em 10 casos. Calcificação no tumor e dilatação do ducto pancreático principal foram relatados para 15 pacientes e 3 pacientes. Houve 45 casos completamente encapsulados e 8 casos incompletamente encapsulados na imagem radiológica. 7 casos de cápsula incompleta eram malignos. Biópsias percutâneas pré-operatórias e aspiração endoscópica com agulha de ultra-som fina (EUS-FNA) foram realizadas em 2 casos e 3 casos. Dentre estes casos, 3 casos foram diagnosticados como SPN, 1 caso foi diagnosticado como tecido tumoral pancreático duvidoso, e outro 1 caso foi diagnosticado erroneamente como tumor de células de ilhotas pancreáticas.

15 casos (28,3%) foram distribuídos na cabeça do pâncreas, 32 casos (60.4%) foram distribuídos no corpo e cauda do pâncreas, 5 casos (9,4%) foram distribuídos no pescoço do pâncreas e 1 caso (1,8%) foi distribuído no local extrapancreático (localizado no local cercado pelo rim esquerdo, baço e cauda do pâncreas). O tamanho médio dos tumores foi de cm (2-14 cm).

3,4. Cirurgia

Todos os 52 casos tiveram ressecção. 6 casos foram submetidos à pancreaticoduodenectomia, 3 casos foram submetidos à pancreaticoduodenectomia preservadora do piloro, 3 casos foram submetidos à ressecção da cabeça pancreática preservadora do duodeno, 2 casos foram submetidos à pancreatectomia média, 15 casos foram submetidos à pancreatectomia distal com preservativo-spleen, 13 casos foram submetidos à pancreatectomia distal com esplenectomia e 10 casos foram submetidos à enucleação. Em 1 caso de comprometimento gástrico, outro caso de comprometimento renal e 2 casos de comprometimento transverso do cólon, realizamos ressecção tumoral mais gastrectomia subtotal, nefrectomia e colectomia. Um caso teve operação paliativa (). A ressecção radical foi impossível porque o envolvimento maciço da veia mesentérica superior inviabilizou a redução da massa e a reconstrução do enxerto. O período cirúrgico total foi de horas (1-8,5 horas). A transfusão de sangue foi realizada em 3 pacientes no volume de 2 unidades, 2 unidades e 4 unidades, respectivamente. Não foi administrada terapia adjuvante pós-cirúrgica a nenhum paciente.

Não houve mortalidade cirúrgica. Postsurgical complications occurred in 14 patients. The most common complication was pancreatic fistula (9 cases), followed by intra-abdominal abscess (4 cases) and gastric fistula (1 case). These complications were all resolved by conservative therapy. Statistics all above was listed in Table 1.

3.5. Pathological and Immunohistochemical Characteristics

The typical gross appearance of SPN is well capsulated and demarcated from the pancreas, with a mixture of solid, cystic component in various proportions.

Microscopically, tumor cells arranged around fibrovascular stalk forming pseudopapillary pattern, focal areas of hemorrhage, and necrosis could usually be found. Immunohistochemical staining showed that alpha 1-antichymotrypsin (AACT), Vinmentin, alpha 1-Antitrypsin (AAT), Neuron-Specific Enolase (NSE), Progesterone Receptor (PR), Synaptophysin, and so forth appear to have positive expression mostly and the positive rates for them were 95.7% (45/47), 88.1% (37/42), 82.5% (33/40), 70% (28/40), 63.9% (23/36), and 55.3% (21/38), respectively, as is shown in Table 2. Immunohistochemical staining of Ki-67 was detected in 8 patients, 5 cases were expressed positive, and 4 cases of the noted 5 patients were confirmed to be malignant; Ki-67 immunoreactivity of 4 malignant cases was less than 1%.

3.6. Characteristics of Malignant SPN

53 cases were pathologically confirmed as SPN, 10 cases (18.9%) were diagnosed as malignant, as follows: vascular infiltration was identified in 1 patient, pancreatic parenchymal invasion concurrent with peripancreatic fat tissue infiltration was in 4 cases, adjacent organ invasion was in 4 cases, and perineural invasion was in 1 case. One case of pancreatic parenchyma invasion suffered from recurrence and underwent a second operation after 8 years of the first resection. None had lymph node metastasis. No tumors presented severe nuclear atypia or a high mitotic rate. Table 3 compared and summarized the characteristics between patients with benign and malignant tumor.

3.7. Predictive Factors of Malignancy

There is no statistical difference in the age, sex, symptom, serum tumor marker, tumor size, tumor location, calcification, and component of tumor. However, we found that incomplete capsule is significantly more in the malignant group (). The typical CT image in our cases series including complete and incomplete capsule was in Figures 1(a) and 1(b).

(a)

(b)

(a)
(b)

Figure 1

(a) The SPN locating at the tail of pancreas with complete capsule was confirmed to be benign. (b) The SPN locating at the tail of pancreas with incomplete capsule was confirmed to be malignant in the infiltrative growth pattern. Splenic vessels were invaded by the tumor. A massa no lobo direito do fígado foi confirmada como sendo hemangioma hepático.

3.8. Resultados do seguimento

Dados de seguimento foram coletados por telefone ou por entrevista ambulatorial. As informações de acompanhamento estavam disponíveis para 48 pacientes com tempo médio de acompanhamento de 48 meses (3-123 meses). 45 pacientes estavam vivos no último seguimento, e 43 pacientes estavam sem evidência de doença, incluindo 3 pacientes após a ressecção de órgãos adjacentes. Dois pacientes estavam vivos com a doença. Um paciente sofreu recidiva, e este paciente que foi submetido a enucleação desenvolveu recidiva tumoral após 8 anos e foi submetido a uma segunda operação. O outro, que fez a operação paliativa, sobreviveu bem durante 65 meses. A sobrevida livre de doença foi de 91,7%. Três pacientes morreram: 2 morreram de SPN e 1 morreu de acidente de trânsito. Cinco pacientes foram perdidos para acompanhamento. A sobrevida específica de 3, 5 e 10 anos da doença foi de 100%, 95,7% e 95,7%. Por análises univariadas, a cápsula incompleta () foi preditor significativo de sobrevida específica da doença (Figura 2), mas não idade, sexo, sintoma, marcador tumoral sérico, tamanho do tumor, localização do tumor, calcificação e componente do tumor.

Figura 2

Curva de sobrevivência Kaplan-Meier cumulativa associada à cápsula em pacientes SPN.

4. Discussão

SPN ocorre freqüentemente em mulheres jovens. Law et al. realizaram uma revisão sistemática da literatura inglesa que indicou que os casos femininos de SPN ocuparam 87,8% no total de 2408 pacientes; a média de idade foi de anos. Em nosso estudo, o sexo feminino representou 86,8% do total de 53 casos, enquanto a média de idade dos 53 casos foi de anos. Embora o número de pacientes do sexo feminino com SPN fosse superior ao de pacientes do sexo masculino, não houve tendências específicas de gênero na expressão da proteína receptora do hormônio sexual ou características clinicopatológicas. Machado et al. analisaram 34 casos, incluindo 7 pacientes do sexo masculino, retrospectivamente e constataram que pacientes do sexo masculino com comportamento mais agressivo tinham padrões distintos de início e agressividade em comparação com pacientes do sexo feminino. Entretanto, em nosso estudo, não houve correlação entre a malignidade e a idade, sexo ou IMC. A média de IMC de 53 casos foi (18,6 a 28,5), portanto não houve conexão entre obesidade e SPN. Houve 8 pacientes infectados pelo vírus da Hepatite B (HBV) e 2 pacientes infectados pelo vírus da Hepatite C (HCV). Alguns estudos relataram que 62,5% dos pacientes com SPN estavam infectados pelo HBV, o que pode estar correlacionado com a patogênese do SPN, mas nosso estudo não conseguiu demonstrar essa associação.

A apresentação do SPN é geralmente inespecífica. Similar a alguns estudos, nossos dados mostraram que a dor abdominal foi encontrada em 37,7% dos pacientes e a massa abdominal foi observada em 30,2% dos pacientes. Muitos pacientes (39,6%) não apresentavam sintomas e o tumor foi detectado incidentalmente por imagem ou exame médico. Para a maioria dos pacientes o tamanho do tumor é grande com o diâmetro médio de cm; alguns pacientes apresentaram sintomas de compressão tumoral afetando o trato alimentar, tais como náuseas e vômitos. Entretanto, não houve correlação entre os sintomas e o tamanho do tumor (). É necessário observar que mesmo que o tumor estivesse localizado na cabeça do pâncreas, nenhum caso causou icterícia obstrutiva devido ao modo de crescimento exófito do tumor, o que foi consistente com algum estudo .

Na imagem radiológica, o SPN normalmente representava uma aparência ampla, de sólido a cístico, uma massa bem capsulada, com componente sólido e cístico. Em nosso estudo, quanto ao componente sólido, a média do valor de Hu da tomografia computadorizada simples, fase arterial e fase venosa foi de 37,8 Hu, 58,1 Hu, e 63,4 Hu. O valor de Hu entre fase simples e fase arterial/fase venosa foi estatisticamente significativo (); entretanto, o valor de Hu entre fase arterial e fase venosa não foi (). A calcificação pode estar presente em alguns casos, enquanto que a dilatação do ducto pancreático é rara. As imagens de RM mostrando hemorragia intratumoral e a cápsula do SPN é melhor que a TC. Mas os dados da RM em nosso estudo eram escassos. Não houve correlação entre malignidade e componente do tumor e calcificação em nosso estudo, porém Hwang et al. consideraram que a proporção de componente sólido estava associada à malignidade. Biópsias percutâneas pré-operatórias e aspiração por ultra-som endoscópica com agulha fina (EUS-FNA) podem estabelecer um diagnóstico pré-operatório preciso. Alguns estudos tinham confirmado que o EUS-FNA era uma ferramenta confiável que aumentava significativamente a precisão diagnóstica através da caracterização das características citomorfológicas. Entretanto, o procedimento pode causar a disseminação de células tumorais. Os 5 casos da nossa série não tiveram nenhuma complicação. Houve 10 casos diagnosticados como malignos, e 7 deles estavam com a cápsula incompleta. A cápsula incompleta definiu uma cápsula que não envolvia toda a periferia do tumor na morfologia radiológica. Nos 7 tumores da cápsula incompleta, houve 2 casos de padrão de crescimento exófito e 5 casos de padrão de crescimento infiltrativo. A maioria dos casos benignos ou casos com cápsula completa exibiram padrão exófito. O padrão de crescimento infiltrativo pode causar a ruptura da cápsula e indicar o comportamento maligno. A morfologia da cápsula foi significativa entre dois grupos (), consistente com alguns estudos. Notavelmente, dois pacientes que morreram de SPN apresentaram a cápsula incompleta com padrão de crescimento infiltrativo.

Em testes laboratoriais, os parâmetros estavam geralmente dentro do escopo normal, portanto os parâmetros laboratoriais de roteamento e marcadores tumorais não são de ajuda.

Em nosso estudo, a localização predominante do tumor é o corpo e a cauda do pâncreas, seguido pela cabeça e o pescoço. Vale mencionar que houve um caso nos locais extrapancreáticos, localizado no local cercado pelo rim esquerdo, baço e cauda do pâncreas. Este tumor maligno invadiu o rim esquerdo, causou o sintoma de dor nas costas e hematúria, e finalmente foi ressecado tanto com o tumor como com o rim. Os locais extrapancreáticos mais comuns eram o mesocólon e o ovário, às vezes até no testículo. É prudente explorar cuidadosamente a neoplasia pancreática ectópica para evitar diagnósticos errôneos.

O tratamento preferido do SPN é a cirurgia. O estilo operacional depende do tamanho do tumor, da localização do tumor e do exame intra-operatório da secção congelada. Devido à baixa malignidade do tumor, a operação de preservação de órgãos deve ser realizada sempre que possível. Para 3 casos de pancreaticoduodenectomia pylorus-preserving pancreaticoduodenectomia, foi constatado que o tumor invadiu o parênquima pancreático ou duodeno no exame intra-operatório de secção congelada, portanto a pancreaticoduodenectomia pylorus-preserving pancreaticoduodenectomia foi indicada. Em 3 casos de ressecção da cabeça do pâncreas com duodeno preservador, os tumores estavam localizados na cabeça do parênquima pancreático, sendo inviável a enucleação devido aos danos do ducto pancreático principal ou vaso mesentérico superior. Para o tumor no pescoço pancreático, 2 casos foram submetidos a pancreatectomia central. Para o tumor no corpo pancreático e cauda, a ressecção pancreática distal foi realizada com esplenectomia em 13 casos e com conservador-spleen em 15 casos. Para o tumor tumor de crescimento ectogênico e amicula completa, longe do ducto pancreático e de importantes vasos sanguíneos pancreáticos, a enucleação foi realizada em 10 casos. Um caso teve operação paliativa () devido ao envolvimento maciço da veia mesentérica superior. No entanto, a invasão da veia porta ou artéria mesentérica superior não deve ser uma contradição da cirurgia; alguns estudos realizaram a reconstrução vascular com enxertos venosos após a ressecção em bloco e tiveram sobrevida favorável. Para os pacientes cujo tumor não pôde ser completamente ressecado, a cirurgia paliativa também proporcionou uma boa sobrevida. Além disso, um caso de SPN foi encontrado fora do pâncreas, portanto a exploração cuidadosa é particularmente importante na operação.

A taxa de recorrência é estimada em 10-15% dos pacientes após a ressecção, enquanto apenas 1 paciente (1,9%) sofreu recidiva do tumor em nosso estudo. O paciente foi submetido à segunda enucleação durante o período de 96 meses livre de doença durante o seguimento. Nossa série incluiu 1 caso de comprometimento gástrico, outro caso de comprometimento renal e 2 casos de comprometimento transverso do cólon. Realizamos ressecção tumoral mais gastrectomia subtotal, nefrectomia e colectomia, resultando em boa sobrevida. A ressecção agressiva em bloco deve ser sempre tentada incluindo ressecção de metástases concomitantes e órgão infiltrativo.

SPN raramente teve envolvimento linfonodal, nenhum caso teve envolvimento linfonodal em nossa série, não sendo necessária dissecção linfática extensa.

Diagnóstico de SPN depende principalmente da patologia e imuno-histoquímica. Além disso, nosso estudo mostrou que as taxas de expressão positiva de Vinmentin, AACT, AAT, NSE, Synaptophysin e PR foram maiores na imuno-histoquímica. O índice Ki-67 tem sido sugerido como um indicador potencial de potencial maligno e mau resultado de SPNs , mas alguns estudos consideraram o fato de não estar associado com malignidade. O baixo índice de Ki-67 (≤5%) indica um crescimento lento dos tumores. O índice de imunoreactividade proliferativa Ki-67 inferior a 1% de 4 casos malignos no nosso estudo teve uma boa sobrevivência. O baixo índice proliferativo de Ki-67 pode prever um resultado favorável de SPN maligno. Lamentavelmente, dois pacientes morreram de SPN que não foram detectados por Ki-67.

Recomendamos que os cirurgiões considerem uma ressecção mais radical com uma cápsula de tumor incompleta. Papavramidis e Papavramidis resumiram os dados de sobrevida em 467 pacientes e relataram que a taxa de sobrevida de 2 anos e 5 anos foi de 97% e 95%. Law et al. resumiram os casos de 1952 com recidiva e morte de SPN, e 4,4% pacientes sofreram recidiva; enquanto 1,5% pacientes morreram de SPN. Semelhante aos seus achados, a taxa de sobrevida específica da doença em 5 anos foi de 95,7% e a taxa de recidiva foi de 1,9% em nosso estudo. Martin et al. observaram que a margem microscópica positiva, invasão das estruturas circunvizinhas e tamanho > 5 cm não foram preditores significativos de sobrevida.

Em resumo, a SPN é um tumor pancreático raro, com baixo grau de malignidade e forte predileção feminina. As manifestações clínicas não têm especificidade, o exame de imagem é contribuído pela localização do tumor, e o diagnóstico baseia-se na patologia. A cirurgia é o principal método de tratamento e o prognóstico é bom. A cápsula incompleta pode sugerir um SPN maligno e um indicador prognóstico de sobrevida específica da doença.

Conflitos de interesse

Os autores declaram não ter conflitos de interesse.

Agradecimentos

Este trabalho foi apoiado pela Fundação Nacional de Ciências da China (no. 81672835) à Ming Dong.