Elimination Therapies Targeting Cancer Stemness-Related Pathways
PI3K/Akt signaling. Een cascade die in talrijke solide kankers wordt geüpreguleerd en mogelijk bijdraagt tot het ontstaan van de tumor (en dus een aantrekkelijk doelwit vormt voor kankertherapieën), is de fosfatidylinositol kinase-3 (PI3K)/Akt mitogene signaaltransductie. Activering van de PI3K/AKT signaalroute kan de expressie van EMT-inductoren, waaronder EZH2, BMI-1, en SNAIL en SLUG, EMT en CSC-kenmerken in humane (endometrium)kanker bevorderen. Bovendien is deze route ook betrokken bij het reguleren van EMT-geassocieerde CSC verrijking in OC, en de PI3K/AKT pathway remmer LY294002 verminderde expressie van stamvormingsgenen in OC sferoïden.
Twee potentiële Akt signalering remmers, daidzein-daunomycin en N-t-Boc-daidzein, werden afgeleid van de veelbelovende kanker chemopreventieve fyto-oestrogeen daidzein . Van daidzeïne-daunomycine werd gemeld dat het de therapeutische respons in een dierlijk OC-model verbeterde, terwijl N-t-Boc-daidzeïne het aantal OCSC’s geïsoleerd uit ascites van patiënten kon verminderen. N-t-Boc-daidzeïne bleek ook apoptose uit te lokken van uit ascites afgeleide rijpe primaire OC cellijnen, op een dosis- en tijdsafhankelijke manier, gedeeltelijk te wijten aan de afbraak van Akt. Bovendien bleken Akt-remmers effectief te zijn tegen CD133+ cellen in andere kankers, waaronder hepatocellulaire kanker. In een indrukwekkende recente studie van borstkanker werd aangetoond dat een antagonist van de IL-8 receptor CXCR1 het aantal ALDH+ (zie hoofdstuk “Isolatie van ovariumkankerstamcellen uit primaire ovariumtumoren”) borst-CSC’s vermindert, gevolgd door massale apoptose van de resterende bulk van de tumor; van die antagonist werd aangetoond dat hij de focale adhesie kinase (FAK) signalering via Akt remt. Al deze rapporten samen impliceren sterk de PI3K/Akt cascade in CSC onderhoud en zelf-vernieuwing.
Ephrin/Eph signalering. Ephrin receptoren (Eph) zijn de grootste familie van receptor tyrosine kinasen, die 14 receptoren omvat. De activering van Eph door interactie met de liganden ephrins op de celoppervlakte in de aangrenzende cellen induceert bidirectionele signalen die zowel receptor- als ephrin-expresserende cellen beïnvloeden. De functies van het Eph/ephrin-systeem zijn betrokken bij de regulering van signaalwegen die van invloed zijn op de beslissingen over het lot van cellen tijdens de embryogenese en de homeostase van volwassen weefsels. De afwijkende expressie van Eph-receptoren en ephrin-liganden is waargenomen bij vele vormen van humane kanker, waaronder borst- en eierstokkanker. Bovendien spelen Eph/ephrin moleculen ook een rol in de regulatie van CSC zelfvernieuwing en tumorigeniciteit, dus het targeten van Eph en ephrins kan een belofte inhouden voor het targeten van CSCs populatie in kankers. Verschillende types van ephrin/Eph signaleringsremmers zijn onderzocht in preklinisch en klinisch onderzoek, waaronder synthetische peptiden die de Eph/ephrin interactie remmen, Eph en ephrin exodomain fusie-eiwitten die de Eph en ephrin activiteit en functie moduleren, kleine molecule tyrosine kinase remmers, en mAbs die zich richten tegen Ephs. Recent bewijs suggereert de rol van EFNA4 in de regulatie van de cel lot beslissing van borst epitheelcellen en overexpressie van EFNA4 is waargenomen in de CSCs populatie van triple-negatieve borstkanker (TNBC) en OC, wat suggereert dat EFNA4 een therapeutisch doelwit is voor CSCs. Een nieuw geneesmiddel, anti-EFNA4-antilichaam-drug conjugaten (PF-06647263), heeft antitumoractiviteit aangetoond in preklinische studies en wordt momenteel geëvalueerd in een fase 1 klinische studie. Dit geneesmiddel was ook in staat om de CSC-frequentie te verminderen en duurzame tumorregressie te induceren in OC PDX-tumormodellen. Samen ondersteunen deze resultaten sterk de rol van ephrin/Eph signalering in het onderhoud van OCSC’s, wat een nieuw therapeutisch doelwit van CSC’s suggereert.
Sonic hedgehog pathway. Een andere signaalcascade die een rol speelt bij het ontstaan van kankerstammen is de Sonic hedgehog (SHH) embryogenese-geassocieerde pathway. SHH-signalisatie, geïnitieerd door binding van SHH aan zijn receptor, Patched-1, is een cruciale mediator van het celtype tijdens de vroege ontwikkeling van zoogdieren. Er wordt echter verondersteld dat SHH-deregulatie bijdraagt tot de zelfvernieuwing van CSC en daarom een aantrekkelijk doelwit vormt voor kankertherapie. Ter ondersteuning van een dergelijke benadering werd aangetoond dat cyclopamine, een natuurlijk voorkomend alkaloïde dat ook een specifieke SHH pathway inhibitor bleek te zijn, de proliferatie en clonogene groei van ovarium tumorcellen in vitro sterk remde, terwijl het ook de groei van ovarium tumoren in vivo stopte. Een andere studie toonde echter minimale SHH signalering in OC aan, waardoor de specifieke rol van deze pathway in OC grotendeels onopgelost blijft.
Notch. De Notch-route is een cascade van signaaltransductie tussen cellen die met elkaar in contact komen en die nauw betrokken is bij de normale ontwikkeling en weefselvernieuwing. Signaaltransductie vindt plaats wanneer een Notch-ligand op het oppervlak van een cel zijn receptor op een aangrenzende cel activeert, wat leidt tot splitsing van het intracellulaire Notch-domein (NICD) . Het NICD verplaatst zich vervolgens van het cytoplasma naar de kern, wat resulteert in gen-transactivatie via interactie met de transcriptiefactor C-element-bindende factor (CBF). Ontregeling van Notch is echter ook betrokken bij de instandhouding van het CSC-fenotype, en een aantal specifieke Notch-remmers bevindt zich momenteel in verschillende stadia van ontwikkeling. Bij OC zijn verschillende leden van de Notch pathway overgeëxpresseerd in tumoren, maar niet in adenomen ; dienovereenkomstig werd er ook significante Notch signalering gevonden in drie OC cellijnen en 76% van de OC patiënten tumoren . Bovendien werd Notch1 overgeëxpresseerd gevonden in kandidaat OCSCs, in vergelijking met de bulk populatie van tumorcellen of OCSCs die onder differentiërende condities werden geplaatst. Al deze (en andere) rapporten wijzen op een sterke betrokkenheid van Notch bij ovariumtumorigenese en OCSC-onderhoud, waardoor dit signaal een aantrekkelijk therapeutisch doelwit wordt.
Wingless (Wnt) signalering. De Wnt-route is essentieel voor de embryonale morfogenese en de specificatie van de lichaamsas, naast de weefselhomeostase, door de regulatie van de zelfvernieuwing van normale stamcellen. Signaalverspreiding vindt plaats na binding van het Wnt ligand aan zijn receptor, Frizzled, wat resulteert in een cascade die leidt tot nucleaire translocatie van β-catenine, dat na binding aan zijn transactiverende cofactor, TCF, een aantal protooncogenen induceert (waaronder MYC) . Bijgevolg wordt Wnt ontregeling, net als andere embryonale signaalwegen, ook in verband gebracht met carcinogenese en tumorprogressie. In een studie van OC toonden Rask et al. een verhoogde expressie aan van componenten van de Wnt pathway in kwaadaardige OC tumoren, in vergelijking met normaal ovariumweefsel. Met het oog op het richten van Wnt signalering als een effectieve kankertherapie, werden twee kleine moleculen, ZTM000990 en PKF118-310, geïdentificeerd in een high-throughput screening (gebaseerd op de structuur van het β-catenine/TCF complex) om de canonieke Wnt signaleringscascade aan te pakken. Bovendien bleken anti-Wnt1 en anti-Wnt2 monoklonale antilichamen krachtige apoptose-inductoren te zijn in mesothelioma en melanoma cellen. Met verdere farmacologische optimalisatie zouden deze kleine moleculen of antilichamen gericht tegen de Wnt-signaleringsroute effectieve OC-therapieën kunnen vormen.
ALDH-isozymes. De enzymatische activiteit van ALDH speelt een rol bij het in stand houden van de stamvorm die kenmerkend is voor CSC’s, hetgeen zowel op transcriptie- als posttranslatie-niveau gereguleerd zou kunnen worden. In borstkankercellen wordt de activiteit van ALDH1A1 geremd door acetylering van lysine 353, wat gereguleerd wordt door acetyltransferase P300/CBP-geassocieerde factor en het deacetylase sirtuin 2 (SIRT2). Acetylering van ALDH1A1 remde zowel de stamcelpopulatie als de zelfvernieuwingseigenschappen in borstkanker. NOTCH signalering blijkt een rol te spelen in de activatie van ALDH1A1 activiteit via de inductie van SIRT2 om borst-CSCs te bevorderen, wat suggereert dat het mogelijk is om de CSCs populatie te remmen door de ALDH enzymatische activiteit posttranslationeel te reguleren. De activiteit van ALDH zou echter ook op transcriptieniveau gemoduleerd kunnen worden. Er is aangetoond dat β-Catenine een rol speelt in de directe regulatie van de expressie van ALDH1A1 bij het in stand houden van OC sferoïden, een kenmerk dat geassocieerd wordt met het zelfvernieuwend vermogen van stamachtige cellen. Deze bevinding wijst op een nieuwe benadering om de OCSC populatie aan te pakken door remming van ALDH1A1 expressie. Bovendien worden geneesmiddelen ontwikkeld die rechtstreeks de enzymatische activiteit van ALDH remmen, waaronder disulfiram en aldi, die synergetische effecten op de cytotoxiciteit bij verschillende soorten kanker vertoonden. Van disulfiram, een remmer van ALDH1 en ALDH2, is onlangs aangetoond dat het crizotinib-resistente kankercellen elimineert door de bescherming die ALDH1 biedt tegen reactieve zuurstofsoorten te verminderen. Andere meer specifieke remmers van ALDH1A1 zijn ontdekt en in ontwikkeling. Zo is bijvoorbeeld aangetoond dat A37, een selectieve ALDH1A1 remmer, de groei van OC sferoïden blokkeert en de β-catenine transcriptionele activiteit remt die geassocieerd wordt met stamcellen.