Angiotensin Converting Enzyme (ACE) Inhibitors

Algemene farmacologie

ACE-remmers veroorzaken vasodilatatie door de vorming van angiotensine II te remmen. Deze vasoconstrictor wordt gevormd door de proteolytische werking van renine (vrijgegeven door de nieren) op circulerend angiotensinogeen om angiotensine I te vormen. Angiotensine I wordt vervolgens omgezet in angiotensine II door angiotensine-converting enzyme.

ACE breekt ook bradykinine (een vasodilaterende stof) af. Door de afbraak van bradykinine te blokkeren, verhogen ACE-remmers dus het bradykininegehalte, wat kan bijdragen tot de vaatverwijdende werking van ACE-remmers. Aangenomen wordt dat de toename van bradykinine ook verantwoordelijk is voor een hinderlijke bijwerking van ACE-remmers, namelijk een droge hoest.

Angiotensine II vernauwt slagaders en aders door zich te binden aan AT1-receptoren die zich op de gladde spieren bevinden en die gekoppeld zijn aan een Gq-eiwit en de IP3-signaaltransductieroute. Angiotensine II vergemakkelijkt ook de afgifte van noradrenaline door sympathische adrenerge zenuwen en remt de heropname van noradrenaline door deze zenuwen. Dit effect van angiotensine II verhoogt de sympathische activiteit op het hart en de bloedvaten.

ACE remmers hebben de volgende werkingen:

• Verwijding van slagaders en aders door de vorming van angiotensine II te blokkeren en het bradykininemetabolisme te remmen. Deze vasodilatatie verlaagt de arteriële druk, de preload en de afterload op het hart.
• Down regulate sympathetic adrenergic activity by blocking the facilitating effects of angiotensin II on sympathetic nerve release and reuptake of norepinephrine.
• Bevordert de nieruitscheiding van natrium en water (natriuretische en diuretische effecten) door de effecten van angiotensine II in de nieren te blokkeren en door angiotensine II-stimulatie van aldosteronafscheiding te blokkeren. Dit verlaagt het bloedvolume, de veneuze druk en de arteriële druk.
• Remt de cardiale en vasculaire remodellering die geassocieerd wordt met chronische hypertensie, hartfalen en myocardinfarct.

Een verhoogd plasma renine is niet vereist voor de werking van ACE-remmers, hoewel ACE-remmers doeltreffender zijn wanneer de circulerende niveaus van renine verhoogd zijn. We weten dat het renine-angiotensinesysteem in veel weefsels voorkomt, waaronder hart, hersenen, vaatweefsel en nierweefsel. Daarom kunnen ACE-remmers op deze plaatsen werkzaam zijn, naast het blokkeren van de omzetting van angiotensine in het circulerende plasma.

Therapeutisch gebruik

Hypertensie

ACE-remmers worden beschouwd als “eerstelijnstherapie” bij de behandeling van hypertensie in stadium 1. Zij kunnen ook worden gebruikt bij hypertensie die wordt veroorzaakt door stenose van de nierslagaders, die renine-afhankelijke hypertensie veroorzaakt door de verhoogde afgifte van renine door de nieren. Vermindering van de angiotensine II-vorming leidt tot arteriële en veneuze verwijding, waardoor de arteriële en veneuze druk dalen. Door de effecten van angiotensine II op de nieren te verminderen, veroorzaken ACE-remmers natriurese en diurese, waardoor het bloedvolume en de cardiale output afnemen, waardoor de arteriële druk daalt.

Afrikaanse Amerikanen reageren niet zo goed als andere rassen op monotherapie met ACE-remmers of angiotensinereceptorblokkers (ARB’s); verschillen in bloeddrukverlagende werkzaamheid worden echter opgeheven met een adequate dosering van diuretica. Daarom zijn de huidige aanbevelingen dat ACE-remmers en ARB’s geschikt zijn voor gebruik bij Afro-Amerikanen, maar niet als monotherapie. Een diureticum of calciumkanaalblokker moet samen met een ACE-remmer of ARB worden gebruikt om de beoogde bloeddrukverlaging te bereiken.

Hartinsufficiëntie

ACE-remmers zijn zeer effectief gebleken bij de behandeling van hartinsufficiëntie veroorzaakt door systolische dysfunctie (bijv. verwijde cardiomyopathie). Gunstige effecten van ACE-remming bij hartfalen zijn onder meer:

• Verlaging van de afterload, waardoor het ventriculaire slagvolume toeneemt en de ejectiefractie verbetert.
• Verlaging van de preload, waardoor pulmonale en systemische congestie en oedeem afnemen.
• Verminderde sympathische activering, waarvan is aangetoond dat deze schadelijk is bij hartfalen.
• Verbetering van de verhouding tussen zuurstofaanbod en -vraag, voornamelijk door de vraag te verminderen via de verlaging van de afterload en preload.
• Vermindert dat angiotensine II schadelijke cardiale remodellering teweegbrengt.

Ten slotte is aangetoond dat ACE-remmers effectief zijn bij patiënten na een myocardinfarct, omdat zij de schadelijke remodellering die na het infarct optreedt, helpen verminderen.

ACE-remmers worden vaak gebruikt in combinatie met een diureticum bij de behandeling van hypertensie en hartfalen.

Specifieke geneesmiddelen

De eerste ACE-remmer die op de markt werd gebracht, captopril, wordt vandaag de dag nog steeds op grote schaal gebruikt. Hoewel nieuwere ACE-remmers verschillen van captopril in termen van farmacokinetiek en metabolisme, hebben alle ACE-remmers een vergelijkbaar algemeen effect op het blokkeren van de vorming van angiotensine II. ACE-remmers omvatten de volgende specifieke geneesmiddelen: (Ga naar www.rxlist.com voor specifieke geneesmiddeleninformatie)

• benazepril
• captopril
• enalapril
• fosinopril
• lisinopril
• moexipril
• quinapril
• ramipril

merk op dat elk van de hierboven genoemde ACE-remmers eindigt met “pril.”

Bijwerkingen en contra-indicaties

Als geneesmiddelenklasse hebben ACE-remmers een relatief laag aantal bijwerkingen en worden ze goed verdragen. Een veel voorkomende, vervelende bijwerking van ACE-remmers is een droge hoest die bij ongeveer 10% van de patiënten optreedt. Dit lijkt verband te houden met de verhoging van bradykinine. Ook hypotensie kan een probleem zijn, vooral bij patiënten met hartfalen. Angio-oedeem (levensbedreigende zwelling en obstructie van de luchtwegen; 0,1-0,2% van de patiënten) en hyperkaliëmie (treedt op doordat de vorming van aldosteron vermindert) zijn ook bijwerkingen van ACE-remming. De incidentie van angio-oedeem is 2 tot 4 maal hoger bij Afro-Amerikanen in vergelijking met Kaukasiërs. ACE-remmers zijn gecontra-indiceerd bij zwangerschap.

Patiënten met bilaterale stenose van de nierslagaders kunnen nierfalen krijgen als ACE-remmers worden toegediend. De reden hiervoor is dat de verhoogde circulerende en intrarenale angiotensine II bij deze aandoening de efferente arteriole meer vernauwt dan de afferente arteriole in de nier, wat helpt om de glomerulaire capillaire druk en filtratie in stand te houden. Opheffing van deze vernauwing door blokkering van de circulerende en intrarenale angiotensine II-vorming kan een abrupte daling van de glomerulaire filtratiesnelheid veroorzaken. Dit is over het algemeen geen probleem bij unilaterale nierslagaderstenose omdat de niet-aangedane nier meestal voldoende filtratie kan handhaven na ACE-remming; bij bilaterale nierslagaderstenose is het echter vooral belangrijk om ervoor te zorgen dat de nierfunctie niet in het gedrang komt.

herzien 11/17/2017