Are Twins Growth Restricted?

Differences in the growth trajectory between normal singleton and twin pregnancies.

In establishing whether twins are truly growth restricted with respect to their singleton counterparts, it is important to examine what is already known about their growth and developmental trajectory in utero and to compare this with that of normal and IUGR singleton fetuses.

Hoe verhouden de groei en het ontwikkelingstraject van tweelingen zich tot dat van eenlingzwangeren met groeirestrictie?

IUGR bij eenlingzwangerschappen wordt meestal in de tweede helft van de zwangerschap vastgesteld. Talrijke experimentele paradigma’s hebben dit nagebootst door de functie van de placenta en daarmee de afgifte van voedingsstoffen aan de foetus in de late zwangerschap te belemmeren, wat resulteert in een fenotype dat vergelijkbaar is met dat van IUGR bij de mens, met groeirestrictie, polycythemie, hypoglykemie, en hypoxemie (2). Voorbeelden hiervan zijn maternale hittestress, maternale ondervoeding, ligatie van de baarmoederslagader, placentaspecifieke gen knock-out experimenten, experimentele beperking van de groei van de placenta, en placenta-embolisatie bij een verscheidenheid van diersoorten (15,16). In de meeste van deze experimentele paradigma’s wordt het letsel midden tot laat in de zwangerschap toegebracht, zodat het groeitraject van deze foetussen pas laat in de zwangerschap afwijkt van dat van normaal gegroeide eenlingen. Dit wordt ook ondersteund door gegevens van de placenta-specifieke igf2 knock-out in muizen, waarin placenta groeipotentieel is beperking vóór de conceptie (17). In dit model is de placentale overdrachtscapaciteit in staat om aan de voedingsbehoeften van de zich ontwikkelende foetus te voldoen tot het derde trimester van de zwangerschap, waarna het groeitraject vertraagt in vergelijking met normaal gegroeide singletons (17). In de muis igf2 P0 knock-out, is er in feite up-regulatie van placentale voedingsstoffenoverdracht die aanvankelijk de foetale groei handhaaft vóór het begin van groeifalen (18).

Het foetale groeitraject van tweelingen wijkt veel eerder in de zwangerschap af van dat van eenlingen dan eerder gedacht (rond 8 wk bij de mens) (19-21), en een langzamere foetale groei houdt aan in de late dracht bij zowel mensen (20) als schapen (21,22). Oorspronkelijk werd voorgesteld dat deze verminderde intra-uteriene groei te wijten was aan de beperkingen van de grootte van de baarmoeder en een beperkt vermogen van de placenta om de voedingsbehoeften van beide foetussen in de late dracht te ondersteunen (23). Sindsdien is echter aangetoond dat de hoge compliantie van de baarmoederwand betekent dat het onwaarschijnlijk is dat fysieke beperkingen een wezenlijke bijdrage leveren aan de groeibeperking van de foetus (24). Evenzo lijken beperkingen in de placentavoorziening geen verklaring te zijn voor deze vroege groeiafwijking, omdat de groeitrajecten van eenlingen en tweelingen veel eerder divergeren dan het tijdstip waarop nutriëntenlevering een beperkende factor zou kunnen zijn.

Deze bevindingen hebben geleid tot het opkomende paradigma dat gebeurtenissen in de vroege zwangerschap, misschien al vanaf het tijdstip van de conceptie, een cruciale rol spelen in het bepalen van intra-uteriene groeitrajecten en grootte bij de geboorte in tweelingzwangerschappen. De oorzaak van de verminderde groei bij tweelingen kan dus een andere zijn dan bij groeibeperkte eenlingen en dit kan implicaties hebben voor de effecten op lange termijn. Een voorbehoud hierbij is het recente bewijs dat, bij eenlingzwangerschappen, een foetale grootte in het eerste trimester die kleiner is dan verwacht, geassocieerd is met een verhoogd risico op SGA en vroeggeboorte (25), en ook het besef dat veel placentavasculopathieën, waaronder zwangerschapsvergiftiging, hun oorsprong hebben in de vroege zwangerschap.

Aanwijzingen voor het belang van de vroege zwangerschapsomgeving voor intra-uteriene groei bij tweelingzwangerschappen: Studies of fetal reduction.

Het vroegste bewijs dat de groeipaden van tweeling- en singletonzwangerschappen in de vroege zwangerschap werden vastgesteld, kwam van de unilaterale fetectomiestudies uitgevoerd door Vatnick et al. (26). Deze studies toonden aan dat zowel het placentagewicht als het lichaamsgewicht van de foetus in de late dracht bij een tot eenling gereduceerde tweeling op 50 d van de dracht (termijn = ∼150 d d d van de dracht) tussen die voor natuurlijk bevruchte eenling- en tweelingzwangere ooien lagen (26). Bovendien hebben onze eigen studies aangetoond dat na foetale reductie zelfs eerder in een schapendracht, maten van lineaire groei en zwangerschapslengte na foetale reductie verminderd zijn in vergelijking met die van singletons (Hancock en Bloomfield, ongepubliceerde gegevens).

Deze resultaten zijn in overeenstemming met de observationele uitkomsten van selectieve foetale reductie-operaties en spontane foetale reductie (d.w.z. abortus van een of meer foetussen).d.w.z. abortus van een of meer foetussen in afwezigheid van chirurgische interventie) bij mensen, die beide suggereren dat wanneer een tweelingzwangerschap wordt teruggebracht tot een singletonzwangerschap in de vroege zwangerschap, de GA bij de bevalling en het geboortegewicht bij de teruggebrachte singletons nog steeds aanzienlijk lager zijn dan bij normaal gegroeide singletons (27-31). Het is duidelijk dat chirurgische foetusverkleining bij mensen geen willekeurig proces is, en als de foetale positie het toelaat, is er selectie van de kleinste foetus voor foetocide, wat de neiging zou hebben om een grotere afmeting van de overblijvende foetus te bevorderen, en de procedure zelf kan de groei van de overblijvende tweeling beïnvloeden. Evenzo zal spontane foetale reductie eerder voorkomen bij zwangerschappen met een onderliggende pathologie of complicatie, die de groei van de overblijvende foetus(sen) kan beïnvloeden. Niettemin zijn deze klinische waarnemingen vergelijkbaar met de bevindingen in dierstudies, die geschikte schijncontroles omvatten, en het feit dat foetale reductie in de vroege zwangerschap de foetale groei niet volledig herstelt, zowel bij proefdieren als bij mensen, levert bewijs dat het groeitraject van eenling- en tweelingfoetussen niet volledig te wijten is aan verminderde beschikbaarheid van voedingsstoffen in de late zwangerschap, maar ook wordt beïnvloed door factoren die aanwezig zijn in de intra-uteriene omgeving in de eerste weken van de zwangerschap, en lang voordat verwacht wordt dat de toevoer van voedingsstoffen de foetale groei zal beperken (32).

Hoe verhoudt het ontwikkelingstraject van tweelingen zich tot dat van groeibeperkte eenlingen?

In eenlingen is IUGR in verband gebracht met een veranderde ontwikkeling van verschillende belangrijke regulerende systemen, waaronder de hypothalamus-hypofyse-bijnieras (HPA) en de glucose-insuline-as, en deze veranderingen spelen een centrale rol bij het bepalen van het verhoogde risico op metabole en cardiovasculaire ziekten bij deze zuigelingen later in het leven (2). Conceptie van tweelingen leidt ook tot een veranderde timing van de ontwikkeling van deze assen in vergelijking met eenlingzwangerschappen, hoewel niet noodzakelijkerwijs op dezelfde manier als IUGR bij eenlingzwangerschappen.

IUGR bij eenlingzwangerschappen zijn verhoogde cortisolconcentraties gerapporteerd in vergelijking met hun normaal gegroeide tegenhangers, zowel bij mensen als in grote diermodellen. Cortisolconcentraties zijn verhoogd bij het foetale schaap met groeibeperking in vergelijking met normaal gegroeide controles (33,34), en cordocentesisstudies hebben ook hogere plasma cortisolconcentraties gemeld bij IUGR menselijke foetussen in de weken 18-38 van de zwangerschap (35). De aard van de aanpassingen aan de HPA-as bij tweelingen lijkt sterk te verschillen van die bij eenling met groeirestrictie. Bij tweelingfoetussen zijn de basale cortisol- en ACTH-concentraties lager dan bij eenlingen (36,37) en deze verschillen blijven bestaan in reactie op acute stress (38). Bovendien geeft een exogene ACTH-prikkel een verminderde foetale cortisolrespons bij tweelingen in vergelijking met eenlingen (37), terwijl de bijnierrespons op een ACTH-prikkel bij IUGR eenlingen verhoogd is in vergelijking met normaal gegroeide eenlingen (34).

Er zijn ook verschillen in de ontwikkeling van de glucose-insuline-as bij tweelingfoetussen in vergelijking met IUGR eenlingen. Bij tweelingen is de ontwikkeling van de alvleesklier in de late dracht verder gevorderd dan bij eenlingen, zoals blijkt uit hun sterkere reactie op een glucose-uitdaging in utero (37), en er zijn geen verschillen in glucosetolerantie tussen postpuberale tweeling- en eenlinglammeren (39). IUGR bij eenlinglammeren gaat echter gepaard met een verminderde β-celmassa en tekortkomingen in de door glucose gestimuleerde insulinesecretie, zowel voor als na de geboorte (40). Het IUGR-lam vertoont een verhoogde insulinegevoeligheid van het glucosemetabolisme en inhaalgroei in het vroege postnatale leven in vergelijking met normaal gegroeide eenlingen (41), en de overvloed aan insulinereceptoren in de skeletspieren is zowel voor als na de geboorte toegenomen (42). Deze vroege fase van verhoogde insulinegevoeligheid gaat vooraf aan de ontwikkeling van een verminderde insulinehuishouding in zowel basale als uitgedaagde toestand bij volwassen IUGR-mannen (43).

Periconceptionele oorsprong van foetale groeirestrictie bij eenlingen en tweelingen: Is er bewijs dat dit leidt tot veranderde groei en ontwikkelingsresultaten?

De hierboven gepresenteerde gegevens suggereren dat de late zwangerschapsfysiologie van normaal gegroeide tweelingen verschilt van die van de IUGR eenling foetus. Dit is misschien niet verrassend als men bedenkt dat de groeibeperking bij tweelingen al vroeg in de zwangerschap lijkt te worden ingesteld en niet het gevolg lijkt te zijn van omgevingsstressoren die pas veel later in de zwangerschap optreden en het bestaande groeitraject verstoren. Er zijn ook aanwijzingen uit dierstudies dat een groei- en ontwikkelingstraject dat tijdens de periconceptionele periode wordt bepaald, de latere groei- en ontwikkelingsresultaten kan beïnvloeden. De bijnier van de foetus lijkt bijzonder gevoelig te zijn voor insulten in de periconceptionele periode. MacLaughlin et al. (44) toonden aan dat periconceptionele ondervoeding bij de drachtige ooi resulteert in een veranderde relatie tussen bijniergroei en steroïdeogene enzymexpressie tijdens de dracht van 55-56 dagen. Het lijkt er dus op dat voedings- en endocriene signalen naar het zich ontwikkelende embryo blijvende effecten kunnen hebben op de ontwikkeling van belangrijke fysiologische systemen. Het effect van milieu-insulten op de ontwikkeling van de HPA zijn waarschijnlijk van bijzonder belang in de context van langdurige waarnemingen dat de bijnier zeer actief is tijdens de vroege dracht, waarna het een periode van rustperiode ondergaat tot de prepartum activering, waarvan wordt aangenomen dat het belangrijk is voor het bepalen van het tijdstip van de baring (45,46).

Dit vermogen van de omgeving die het embryo rond het tijdstip van conceptie ervaart om de ontwikkelingstrajecten te beïnvloeden, roept de vraag op of er specifieke signalen zijn, of combinaties van signalen, die de omgeving van het vroege embryo aanvoelen en het ontwikkelingstraject van de foetus bepalen. Dergelijke signalen lijken te werken na periconceptionele ondervoeding om te resulteren in veranderde groei en ontwikkeling die maanden na het einde van de periode van voedingsbeperking kan worden waargenomen (36). Gelijkaardige signalen kunnen aanwezig zijn in tweelingzwangerschappen, maar niet in eenlingzwangerschappen, rond de tijd van de conceptie, waardoor de tweelingfoetus op een verschillend groei- en ontwikkelingstraject komt. Ter ondersteuning hiervan is aangetoond dat tweelingen en eenlingen verschillende reacties vertonen op ondervoeding van de moeder tijdens de periconceptionele periode (47). De aard van deze signalen moet nog worden vastgesteld en dit blijft een belangrijk terrein voor toekomstig onderzoek.

Een mogelijkheid is epigenetische modificatie van het embryonale/foetale genoom (48). In een aantal studies is aangetoond dat periconceptionele ondervoeding leidt tot veranderde methylering van de igf2/h19 promotor regio in de foetale bijnier (49), lever (50), en hypothalamus (51), wat suggereert dat de vroege embryonale omgeving invloed heeft op de latere epigenetische toestand in een reeks foetale weefsels. De mogelijke rol van epigenetische modificaties in tweelingzwangerschappen in het verklaren van de verschillende intra-uteriene groei en ontwikkelingsprofielen van tweeling- en eenling foetussen werd benadrukt door een recente studie (Stevens, Challis, Bloomfield, and White, ongepubliceerde gegevens) die veranderde methylatie en histon acetylatie aantoonde in de arcuate kern van de hypothalamus in tweeling foetussen vergeleken met eenlingen. Dit suggereert dat soortgelijke epigenetische veranderingen ook aanwezig kunnen zijn in weefsels die een belangrijke rol spelen in de groei van de foetus. Epigenetische modificaties in de igf2/h19 promotor zijn geassocieerd met veranderde foetale groei (52); maar of veranderde methylering of histon acetylering binnen deze, of andere, loci bijdraagt aan het veranderde zwangerschapsgroeiprofiel in tweeling foetussen blijft onbekend en is een belangrijke vraag voor toekomstig onderzoek.