Aan de Redactie: Asterixis (flapperende tremoren) is een belangrijk klinisch teken. Het is niet pathognomonisch voor een aandoening, maar geeft een aanwijzing voor ernstige onderliggende ziekteprocessen. Van enkele psychotrope geneesmiddelen is ook bekend dat ze asterixis kunnen veroorzaken, vooral wanneer ze in combinatie worden gebruikt. Hier wordt verslag gedaan van een patiënt die asterixis ontwikkelde op een combinatie van psychotrope middelen: clozapine, natriumvalproaat, en risperidon. Asterixis (flappentrillingen) is een motorische stoornis die gekenmerkt wordt door intermitterende onderbrekingen van een aangenomen houding, als gevolg van intermittentie van aanhoudende contracties van spiergroepen. Het werd voor het eerst beschreven door Adams en Foley in 1949; het manifesteert zich meestal als een bilaterale klap tremor aan de pols, metacarpo-phalangeal, en heupgewrichten. Het kan ook worden waargenomen in de tong, de voet, en elke skeletspier. Met uitzondering van de gezichtsspieren treden de tremoren asynchroon op aan weerszijden van het lichaam.1 Het precieze mechanisme waardoor asterixis optreedt, blijft onbekend. Een leidende theorie suggereert een onderbreking van de houdingsbaan in de rostrale reticulaire formatie en abnormale gewrichtsproprioceptie. Het vervallen van de houding wordt “negatieve clonus” genoemd omdat tijdens tonische spiercontractie (d.w.z. houding) een korte stille EMG-periode aan de tremor voorafgaat. In wezen worstelt de patiënt om de houding te handhaven terwijl de houdingscontrole herhaaldelijk verdwijnt.2 Het wordt het best gedemonstreerd door de hand te strekken en de hand te dorsiflexen. Veel voorkomende oorzaken van asterixis zijn hepatische encefalopathie, nierfalen, metabole encefalopathie, CO2 toxiciteit, en de ziekte van Wilson. Enkele psychotrope geneesmiddelen worden ook in verband gebracht met asterixis, en meestal is het de combinatie van psychotrope geneesmiddelen die tot asterixis kan leiden. Hier wordt verslag gedaan van een patiënte die asterixis ontwikkelde op een combinatie van psychotrope middelen: clozapine, natriumvalproaat en risperidon.
Casusverslag
Een 35-jarige getrouwde vrouw uit een middenklasse gezin meldde zich met derde-persoons auditieve hallucinaties, gedachte-vervreemding verschijnselen, en bizarre wanen gedurende de afgelopen 2 maanden, en werd gediagnosticeerd met paranoïde schizofrenie. Aanvankelijk werden olanzapine tabletten tot 30 mg/dag en trifluperazine tabletten tot 20 mg/dag gedurende 8 weken toegediend, met weinig verbetering tot gevolg. Later werd gestart met clozapine tabletten van 25 mg/dag, en dit werd langzaam getitreerd tot 400 mg/dag over een periode van 2 maanden. Bij die dosis werd een klinische verbetering van de symptomen vastgesteld. Zij ontwikkelde een episode van gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen binnen een maand na het starten van clozapine 400 mg/dag tabletten. De dosis clozapine werd teruggebracht tot 200 mg/dag. Kort daarna werd een EEG gemaakt, dat een milde afwijking liet zien, met een diffuse vertraging van de golven, waarvoor de neurofysicus natriumvalproaattabletten 1000 mg/dag startte. Omdat de psychotische symptomen na een maand verergerden, werd gelijktijdig gestart met risperidon 4 mg/dag als een verhogend middel. Binnen 2 weken na de start van het geneesmiddel ontwikkelde ze asterixis, met het laten vallen van voorwerpen, die geleidelijk toenam in intensiteit, ongeacht de emotionele stimulus. Algemeen lichamelijk onderzoek en systemisch onderzoek brachten geen afwijkingen aan het licht. Onderzoeken naar lever- en nierfunctie en serumelektrolyten waren binnen normale grenzen. CT hersenen toonde geen afwijkingen. Drie maanden later werd het EEG herhaald en toonde geen afwijkingen, en het natriumvalproaat werd afgebouwd. Gelijktijdig werd risperidon afgebouwd, met het oog op de asterixis. Later, toen de psychotische symptomen van de patiënt verergerden, werd risperidon 4 mg/dag alleen opnieuw geïntroduceerd, samen met clozapine tabletten 200 mg/dag. Deze keer werd asterixis niet gezien, zelfs niet na 6 weken observatie. Uit bovenstaand geval blijkt dat asterixis alleen optrad wanneer de patiënt alle drie de geneesmiddelen gebruikte: clozapine, natriumvalproaat en risperidon.
Discussie
Er zijn berichten dat asterixis een complicatie is van clozapine, vooral bij gebruik in combinatie met andere psychotrope medicatie, zoals lithium en carbamazepine. Een studie bij 10 patiënten, de meesten met affectieve spectrumstoornissen die werden behandeld met combinatietherapie waarbij de meest gebruikte geneesmiddelen clozapine (acht gevallen), lithium (zeven gevallen), en carbamazepine (zeven gevallen) waren; maar er waren noch metabole stoornissen noch structurele hersenletsels die het optreden van asterixis konden verklaren. De doseringen waren matig en de serumspiegels lagen in de meeste gevallen binnen de therapeutische grenzen. Het symptoom leek eerder te zijn veroorzaakt door een interactie van geneesmiddelen dan door een enkel middel.3 Een soortgelijk rapport van asterixis werd genoteerd bij de combinatie van lithium, clozapine en zuclopenthixol.4 Asterixis komt zelden voor met natriumvalproaat. In een studierapport over twee patiënten met asterixis die natriumvalproaat gebruikten, lagen de serumspiegels binnen het therapeutische bereik. Geen van beide patiënten had klinische of laboratorium aanwijzingen voor hepatotoxiciteit. Asterixis lijkt het gevolg te zijn van een centraal effect van het geneesmiddel dat niets te maken heeft met hepatotoxiciteit of sedatie.5 De meest voorkomende bijwerking van natriumvalproaat is dosisgerelateerde tremor, die optreedt bij maar liefst een kwart van de chronisch behandelde patiënten. Minder vaak zijn asterixis, chorea, sensorineuraal gehoorverlies en encefalopathie gerapporteerd.6 Desarkar et al.7 beschreven een geval van cataplexie met een combinatie van clozapine en valproaat. Naar aanleiding van dit geval betoogden Butler et al.8 dat het zou kunnen gaan om negatieve myoclonus, in plaats van cataplexie. Cataplexie is specifiek voor narcolepsie en wordt gekenmerkt door een plotselinge daling van de spiertonus, veroorzaakt door emotionele factoren. Asterixis is ook een mogelijke verklaring voor de patiënt van Desarkar et al., bij wie valproaat, alleen of in combinatie met clozapine, zou kunnen hebben bijgedragen aan een subtiele toxisch-metabole encefalopathie.8 In ons geval werd asterixis niet waargenomen wanneer clozapine alleen werd gebruikt, zelfs niet bij 400 mg/dag. Het verscheen binnen 2 weken na het starten van de behandeling met risperidon (4 mg/dag), met een combinatie van clozapine 200 mg/dag en natriumvalproaat 1.000 mg/dag. Asterixis werd niet waargenomen wanneer de behandeling met risperidon alleen werd hervat in dezelfde dosering vanwege verergering van de psychotische symptomen. Bij afwezigheid van aanwijsbare metabole afwijkingen en structurele afwijkingen in de hersenen, is het waarschijnlijk dat er een andere, onbekende, geneesmiddelinteractie was waardoor asterixis veroorzaakt zou kunnen zijn. Deze observatie is in overeenstemming met eerdere rapporten dat combinaties van psychotrope drugs en clozapine frequent betrokken zijn bij de etiologie van asterixis. Asterixis is een belangrijk klinisch teken en een onschatbare aanwijzing voor ernstige onderliggende ziekteprocessen. Het is niet pathognomonisch voor een aandoening, en daarom moet een lijst van mogelijke differentiële diagnoses worden overwogen, afgestemd op de klinische presentatie van de patiënt. De behandeling van asterixis is de behandeling van de onderliggende aandoening. Asterixis is bij sommige aandoeningen een prognostische marker van de ernst van de onderliggende ziekte, en de oorzaak ervan moet dan ook nauwgezet worden gezocht. Vroegtijdige opsporing van asterixis kan helpen om een effectieve behandeling in te stellen die complicaties bij deze patiënten kan helpen voorkomen.9 Concluderend kan worden gesteld dat zorgvuldige observatie van patiënten die combinaties van psychotrope middelen gebruiken noodzakelijk is. Combinatie van clozapine, natriumvalproaat, en risperidon kan zelden asterixis veroorzaken vanwege een onbekende complexe geneesmiddelinteractie.
1. Adams RD , Foley JM : The neurological changes in the more common types of severe liver disease. Trans Am Neurol Assoc 1949; 74:217-219Google Scholar
2. Young RR , Shahani BT : Asterixis: one type of negative myoclonus. Adv Neurol 1986; 43:137-156Medline, Google Scholar
3. Rittmannsberger H : Asterixis induced by psychotropic drug treatment. Clin Neuropharmacol 1996; 19:349-355Crossref, Medline, Google Scholar
4. Rittmannsberger H , Leblhuber F : Drug-induced asterixis. Dtsch Med Wochenschr 1994; 119:585-588Crossref, Medline, Google Scholar
5. Bodensteiner JB , Morris HH , Golden GS : Asterixis associated with sodium valproate. Neurology 1981; 31:194-195Crossref, Medline, Google Scholar
6. Zadikoff C , Munhoz RP , Asante AN, et al: Bewegingsstoornissen bij patiënten die anticonvulsiva gebruiken. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2007; 78:147-151Crossref, Medline, Google Scholar
7. Desarkar P , Goyal N , Khess CR : Clozapine-geïnduceerde cataplexie. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2007; 19:87-88Link, Google Scholar
8. Butler T : Clozapine-geïnduceerde negatieve myoclonus is geen kataplexie. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2009; 21:345-346Link, Google Scholar
9. Gokula RM , Khasnis A : Asterixis. J Postgrad Med 2003; 49:272-275Medline, Google Scholar