Autosomaal Dominant

Definitie

Autosomaal dominant of dominantie is een patroon van genetische overerving dat voorkomt binnen een autosoom (niet-geslachtschromosoom). De manier waarop we eruit zien en functioneren is meestal het resultaat van dominantie van het ene ouderlijke gen over het andere. In medische termen beschrijft een autosomaal dominante ziekte een aandoening die wordt veroorzaakt door een enkele kopie van een mutant gen of allel dat door één ouder wordt gedragen en zowel mannelijke als vrouwelijke nakomelingen kan aantasten. Een enkele kopie van de mutatie van een van beide ouders is voldoende om een autosomaal dominante aandoening te veroorzaken.

Autosomaal Dominant versus recessief

Autosomale dominante versus autosomale recessieve genovererving hoeft geen ingewikkeld onderwerp te zijn, tenzij je een geneticus bent. Of een gen recessief of dominant is kan losjes beschreven worden als de waarschijnlijkheid dat een gen tot expressie komt. Wanneer een gen autosomaal is, wordt het alleen gevonden binnen de niet-geslachtschromosomen. Een mutatie kan overal optreden in de miljoenen allelen van ons DNA die deel uitmaken van de tweeëntwintig autosomale chromosomenparen.

Zoals u waarschijnlijk al weet, zijn onze chromosomen gepaard – we krijgen één volledige set genetische informatie van onze biologische vader en één volledige set van onze biologische moeder. Hoe we eruit zien en hoe we functioneren is het resultaat van deze combinatie, waarbij sommige delen van de genetische code van de ene ouder voorrang hebben op dezelfde genetische code van de andere.

Ons genotype – onze genetische opmaak – is uiterst complex. Oogkleur, bijvoorbeeld, is niet het resultaat van één allel, maar van vele verschillende allelen. Het zijn onze dominante genen, meestal het resultaat van kleinere, dominante allelen, die bepalen of de genetische informatie van onze moeder of onze vader tot uitdrukking komt. Recessieve allelen in aanwezigheid van dominante allelen veroorzaken geen direct effect, maar kunnen wel een rol spelen in toekomstige generaties.

Om autosomale dominantie wat duidelijker te maken, laten we even het verschil tussen een gen, een allel en een chromosoom op een rijtje zetten.

De chromosomen bevatten het hele genetische plan voor een organisme, dat is samengesteld uit gedeelde, van ouders afkomstige informatie. Wij bevatten exacte kopieën van het DNA van beide ouders, en ons DNA is een mix hiervan.

Een gen is een lengte DNA die een genetische eigenschap of een specifieke eigenschap bepaalt, zoals bijvoorbeeld de neiging om bepaalde soorten kanker te ontwikkelen. Of we worden geboren met deze eigenschappen, of schade aan ons DNA kan ervoor zorgen dat bepaalde eigenschappen zich in de loop van de tijd vormen. Ons genotype is verantwoordelijk voor de eigenschappen in ons DNA. Dominante en recessieve genen bepalen of deze eigenschappen al dan niet tot uiting komen. Een tot expressie gebracht gen, meestal het dominante gen, veroorzaakt een fenotype – een functionele of visuele eigenschap.

Een allel is een zeer specifiek deel van een gen of chromosoom dat zich op dezelfde plaats bevindt. Er zijn twee allelen voor elk gen – één van elke ouder. Hoewel een gen de kleur van de ogen kan bepalen, zullen verschillende allelen de exacte kleur bepalen. Als een van uw genen de eigenschap van bloedgroep vertegenwoordigt, zullen de allelen beslissen welke bloedgroep dit is. In het geval van autosomale dominantie moeten we eigenlijk spreken van dominante allelen, omdat een enkel gen uit een groot aantal allelen bestaat. Zelfs als slechts één allel op de tienduizenden is aangetast, heeft het de potentie om het hele gen te beïnvloeden. Een autosomaal dominante (of recessieve) aandoening wordt meestal genoemd naar een aangetast gen, maar de oorzaak is te wijten aan een of meer allelen die geassocieerd zijn met dit gen.

De term dominant vertelt ons dat dit een geval is waarbij het ene allel het wint van het andere. Slechts één kopie van een gen van één biologische ouder is nodig om een fenotype te veroorzaken. Een recessieve mutatie, echter, vereist dat beide ouders het doorgeven. Een recessief allel kan niet winnen als het moet opboksen tegen een dominant allel. Als je bruin haar hebt, je vader heeft bruin haar, en je moeder heeft blond haar, dan komt het dominante gen van je vader. Uw DNA bevat zowel bruine als blonde haar-allelen, maar bruin is dominant.

Als u dan besluit kinderen te krijgen met een blonde partner van wie beide ouders blond haar hebben, bezit die partner geen dominant gen voor bruin haar. U bezit echter wel een recessief gen voor blond haar. Als een kind de recessieve allelen van beide ouders erft, zal het blond haar hebben. Erft het een dominant en recessief allel – of een set allelen – dan zal het kind bruin haar hebben. De exacte tint bruin is zelden voorspelbaar, omdat zoveel verschillende allelen de haarkleur beïnvloeden.

Een enkel recessief gen zal geen waarneembare eigenschap (fenotype) veroorzaken, maar een volwassene kan drager van dit gen zijn. Wanneer gepaard met eenzelfde recessief gen van de andere ouder, zullen twee recessieve genen het bijbehorende fenotype veroorzaken. Wanneer een dominant gen aanwezig is, wordt het recessieve gen naar de achtergrond gedrongen. In het autosomale dominantievoorbeeld hierboven is blond haar recessief en bruin haar dominant. Bij aanwezigheid van een dominant bruin haar-gen komt het blonde haar-gen niet tot uiting.

In sommige gevallen kan een autosomaal dominante aandoening een tijdlang verborgen blijven. Voordat we de genetische vingerafdruk kenden, dachten we dat sommige ziekten niet genetisch waren, maar door de omgeving werden veroorzaakt. Bijvoorbeeld, de ziekte van Huntington is een autosomaal dominante progressieve hersenaandoening die cognitie, emotie en beweging beïnvloedt, maar alleen wanneer het gen een bepaald stadium van mutatie heeft bereikt. Een ouder kan het gen doorgeven zonder ooit gediagnosticeerd te zijn met de aandoening, omdat hun Huntington gen de drempel die de symptomen initieert nog niet had overschreden.

Met onze huidige kennis van genetische vingerafdrukken, is het nu mogelijk om te zien of iemand het gen heeft lang voordat de symptomen verschijnen, maar het kan niet worden voorspeld of die persoon de symptomen zal ontwikkelen of niet. We weten nu dat de ZvH een autosomaal dominante ziekte is met een twist. Een zieke persoon heeft een gemuteerd gen geërfd van één zieke ouder, maar deze ouder heeft misschien nooit waarneembare tekenen van de ziekte vertoond. De ouder is geen drager – het is niet mogelijk een autosomaal dominant gen te dragen.

Alleen wanneer een bepaald aantal mutaties is opgetreden, misschien gedeeltelijk door omgevingsfactoren, beginnen de symptomen te verschijnen. Onze omgeving kan een aandoening net zo goed activeren als de aanwezigheid van een dominant gen. Een paar van deze kunnen zijn weergegeven in de afbeelding.

Autosomale Dominantie vs Geslachtsgebonden Dominantie

Autosomale Dominantie vs Geslachtsgebonden Dominantie

Autosomale DominantieGekoppelde dominantie

Autosomale dominantie en geslachtsgebonden dominantie kunnen helpen voorspellen hoe nakomelingen zich zullen ontwikkelen, maar hebben betrekking op verschillende soorten chromosomen. Het geslacht van mensen en zoogdieren wordt bepaald door welk geslachtschromosomenpaar (X en Y) aanwezig is in het genoom van een persoon. Vrouwtjes hebben twee X-chromosomen (XX); mannetjes één X en één Y (XY). Geslachtschromosomen worden ook wel allosomen genoemd.

Het geslacht van nakomelingen wordt bepaald door de aanwezigheid van XX- of XY-chromosomen; er is een kans van 50% om zich te presenteren met XX- of XY-fenotypes – meisjes of jongens, respectievelijk. Een vrouw kan geen recessieve of dominante genen van het Y-chromosoom dragen, aangezien een vrouw geen Y-chromosoom heeft; dit is niet het geval bij mannen die zowel X- als Y-chromosomen hebben. Elke visuele of functionele eigenschap die door allosomen wordt veroorzaakt, staat bekend als een geslachtsgebonden genetische eigenschap.

In het onderstaande diagram kunnen we begrijpen hoe geslachtsgebonden overerving werkt. In deze afbeelding duidt de kleur rood op een X-gebonden recessieve eigenschap. Het vrouwtje bovenaan het diagram heeft haar recessieve gen doorgegeven aan een dochter. Deze dochter is ook drager, omdat zij een dominant X-chromosoom van de vader heeft. De zoon heeft echter maar één X-chromosoom – van zijn drager-moeder. Zijn genen brengen de eigenschap tot uitdrukking, omdat er geen dominant X-gen is.

Y-chromosoom onvruchtbaarheid heeft een negatieve invloed op de spermaproductie; deze wordt gestuurd door het Y-chromosoom. Dankzij recente voortplantingstechnologieën kunnen mannen met weinig of kwalitatief slecht sperma nu toch vader worden. Dit betekent dat erfelijke onvruchtbaarheid een gestaag groeiend verschijnsel is dat aan zonen kan worden doorgegeven. Voordien zouden deze mannen geen kinderen hebben kunnen krijgen en zouden zij dit gen dus niet hebben kunnen doorgeven. Dochters kunnen het onvruchtbaarheidsgen niet erven, omdat geen enkele vrouw een Y-chromosoom heeft.

X-gebonden overerving treft beide geslachten. Immers, beide geslachten hebben ten minste één X-chromosoom. Bij X-gebonden dominantie kunnen zowel mannen als vrouwen worden getroffen. Een voorbeeld van X-gebonden overerving is hemofilie. Het Center for Disease Control and Prevention heeft een interessant informatieblad over deze geslachtsgebonden recessieve aandoening op zijn website gepubliceerd. Aangezien mannen slechts één X-chromosoom hebben, is één gemuteerde kopie van het gen voldoende om de aandoening te veroorzaken. Aangezien vrouwen twee X-chromosomen hebben, kunnen zij drager zijn of de aandoening hebben.

Seksegebonden dominante aandoeningen zijn uiterst zeldzaam, maar komen wel voor. Een voorbeeld is het Rett-syndroom, een X-gebonden dominante aandoening die vooral meisjes treft.

Het verschil tussen autosomale en geslachtsgebonden dominantie heeft louter te maken met het soort chromosomen waar het om gaat. Autosomale dominantie treft de tweeëntwintig niet-geslachtschromosomen of autosomen. Geslachtsgebonden dominantie heeft alleen invloed op het enkele geslachtschromosoom of allosoom. Dominante en recessieve allelcombinaties controleren elk aspect van de anatomie en fysiologie, behalve de geslachtsgebonden eigenschappen. De Universiteit van Kansas Medical Center heeft een lange lijst van genetische aandoeningen gepubliceerd die ook laat zien of elke ziekte autosomaal, allosomaal, recessief of dominant is.

Autosomaal Dominante Voorbeelden

Autosomaal dominante voorbeelden kunnen betrekking hebben op huid-, haar-, en oogkleur, het risico op het ontwikkelen van bepaalde ziekten, en zelfs overgeërfd gedrag geassocieerd met neurologische eigenschappen. Hoewel veel diagrammen de kansen of waarschijnlijkheden tonen van het erven van bruine, blauwe of groene ogen van beide ouders, is oogkleur het resultaat van ontelbare allelen en niet altijd voorspelbaar. Voor duidelijkere voorbeelden is het beter om ons te concentreren op enkelvoudige mutante allelen, omdat dit de invloed van andere genetische factoren uitsluit.

Chromosoom vier bevat het huntingtin proteïne gen (HTT gen) dat tussen de 10 en 35 herhalingen bevat van een specifiek stukje code dat bekend staat als de CAG trinucleotide herhaling. Bij patiënten met de ziekte van Huntington komen deze herhalingen minstens 40 keer voor. Dit zou het gevolg kunnen zijn van overerving, maar inmiddels is ontdekt dat herhalingen in grootte kunnen veranderen in dezelfde of in opeenvolgende generaties. Het feit dat je het HTT-gen hebt, betekent niet dat je de Ziekte van Huntington zult ontwikkelen. Deze specifieke ziekte is al genoemd als een autosomaal dominante aandoening met een twist; als onderzoekers ontdekken wat de oorzaak is van verhoogde repeat expansions, zullen ze in staat zijn om de bijbehorende ziekten te stoppen of zelfs te genezen. Herhaalde uitbreidingen veroorzaken veel genetische aandoeningen.

Als een autosomaal dominante ziekte hoeft slechts één ouder een eigenschap te hebben en deze door te geven aan de volgende generatie. In het bovenstaande diagram wordt het huntingtin-gen van de moeder weergegeven met een hoofdletter H. Geen mutatie in het HTT-gen (hh) wordt weergegeven door de niet gearceerde vierkantjes; de grijs gearceerde vakjes geven een mutatie van het HTT-gen (Hh) aan.

Het kan zijn dat de ouder met het gemuteerde HTT minder CAG trinucleotide herhalingen heeft en zich niet presenteert met de symptomen van Huntington, maar de dynamische aard van dit gen kan betekenen dat hogere herhalingen op een later tijdstip in het leven optreden, of tijdens het leven van een kind of kinderen die deze ouder heeft.

Het is duidelijk in het diagram dat de helft van de nakomelingen van een Hh en hh ouder risico loopt op de gemuteerde eigenschap (Hh). Diagrammen die erfelijke eigenschappen laten zien, worden vaak aangeduid als punnetvierkanten of stamboomdiagrammen.

Een ander populair voorbeeld op het gebied van autosomale dominantie is polycysteuze nierziekte, waarbij zich in de nieren meerdere cysten ontwikkelen die het vermogen van de nieren om afvalstoffen uit het bloed te filteren, verminderen.

Net als bij de ziekte van Huntington, is autosomaal dominante polycysteuze nierziekte (ADPKD) het gevolg van het doorgeven van de aandoening door één ouder. In dit geval veroorzaakt een enkele gemuteerde kopie van het PKD1- of PKD2-gen de ziekte. PKD1 wordt gevonden op chromosoom 16; PDK2 op chromosoom 4. Een relatief nieuw ontdekt gen op chromosoom 11 kan een gecombineerde polycysteuze nier- en leverziekte veroorzaken. Net als bij Huntington zijn sommige gevallen van ADPKD het gevolg van een nieuwe mutatie. In tegenstelling tot Huntington is het ook mogelijk om autosomaal recessieve vormen van polycysteuze nierziekte (ARPKD) te hebben.

Autosomaal Recessieve Voorbeelden

Autosomaal recessieve voorbeelden zijn cystic fibrosis en sikkelcelanemie. Sikkelcelanemie wordt veroorzaakt door een mutatie in het hemoglobine-Beta gen op chromosoom 11; taaislijmziekte is het resultaat van een mutatie in het gen dat een eiwit produceert dat bekend staat als transmembraan geleidingsregelaar of CFTR.

Waar een autosomaal dominant gen betekent dat geen enkele ouder alleen drager kan zijn, is dit bij autosomaal recessieve aandoeningen niet het geval. Een of beide ouders kunnen drager zijn, waarbij de laatste van deze situaties hierboven is afgebeeld. Wanneer beide ouders drager zijn van een gemuteerd gen, is er een risico van 25% dat een kind met beide gemuteerde genen wordt geboren. In deze situatie is een dominant gen afwezig en zal het kind het recessieve fenotype vertonen – sikkelcelanemie of taaislijmziekte, bijvoorbeeld.

Als slechts één ouder drager is, zal naar verwachting 50% van de nakomelingen zelf drager zijn; deze nakomelingen zullen het ziektefenotype niet vertonen door de aanwezigheid van een dominant, niet-mutant gen. Met deze 50% kans op dragerschap in combinatie met betere medische behandelingen en reproductieve mogelijkheden voor getroffen nakomelingen, neemt het aantal mensen dat zich presenteert met autosomaal recessieve fenotypes in de loop der tijd toe.

Bibliografie