Etiologische verwekker
β-Hemolytische streptokokken zijn door Lancefield27 op basis van immunochemische verschillen in hun celwandpolysaccharide in 20 serogroepen (A tot en met H en K tot en met V) ingedeeld. De groep A β-hemolytische Streptokokken is de meest voorkomende bacteriële ziekteverwekker die in verband wordt gebracht met tonsillofaryngitis en is het enige lid van de groep dat ARF kan induceren. Verscheidene cellulaire componenten en extracellulaire producten die door deze streptokok in vivo en in vitro worden geproduceerd, zijn geïdentificeerd.
De streptokokbacterie bestaat uit een cytoplasma omsloten door een membraan dat hoofdzakelijk uit lipoproteïnen bestaat. Deze structuur wordt omgeven door een celwand die uit drie componenten bestaat. De eerste component is een peptidoglycaan dat stijfheid verleent aan de celwand. Een complex van deze component en het celwandpolysacharide veroorzaakt artritis en een terugkerende nodulaire reactie wanneer het in de huid van proefdieren wordt geïnjecteerd.28-30 Geïntegreerd in het peptidoglycaan is het celwandpolysacharide of groepsspecifiek koolhydraat waarvan de immunochemische structuur de serogroepspecificiteit bepaalt. Van dit polysaccharide is gemeld dat het antigene determinanten deelt met een glycopeptide dat aanwezig is in mitralisklepweefsel.31 Het M-eiwit, dat als haarachtige fimbriae door de celwand loopt en zich daarbuiten uitstrekt, is onderdeel van een mozaïek dat ook de R- en T-eiwitten omvat. Het M eiwit is een opgerold eiwit met een α-helische structuur bestaande uit een vrije, distale, hypervariabele amino terminus en een proximale carboxyl terminus verankerd aan de celwand.32 Dit eiwit is het type-specifieke antigeen van het GAS.
Meer dan 200 M eiwitten zijn geïdentificeerd door verschillen in immunochemische samenstelling van de variabele amino terminus. Een belangrijke biologische eigenschap van het M-eiwit is zijn vermogen om de fagocytose van de streptokok te remmen; dit effect wordt geneutraliseerd door antilichaam tegen het amino-terminale gebied. Immuniteit tegen GAS-infecties is derhalve typespecifiek, gebaseerd op de vorming van antilichamen tegen specifieke M-proteïnen. Bepaalde serotypes worden in verband gebracht met potentiële pathogeniteit en virulentie. Gegevens die verkregen zijn tijdens een heropleving van ARF bevestigden dat serotypes 3 en 18, met name stammen die mucoïde kolonies produceerden bij kweek op bloedagar, voornamelijk in verband werden gebracht met de ziekte.33,34 Deze twee serotypes en het M1-serotype werden ook in verband gebracht met ernstige, invasieve groep A-streptokokkenziekte, waaronder het streptokokken toxischeshocksyndroom.35 Studies hebben aangetoond dat bacteriestammen waarvan de geconserveerde delen van het carboxyl-eindgedeelte van het M-eiwitmolecuul aan het celoppervlak blootliggen (klasse I-stammen), geassocieerd zijn met ARF, terwijl stammen die dit kenmerk niet hebben (klasse II), dit niet hebben.36 Er is gerapporteerd dat fagen en faagachtige elementen de bronnen waren voor variatie in het genoom van een M18-isolaat, afkomstig van een patiënt met ARF, en een M1-stam.37
Het pathogenetisch belang van de M-proteïnen wordt ondersteund door gegevens die erop wijzen dat verschillende epitopen van het M-eiwitmolecuul antigenisch kruisreageren met menselijk myocard, myosine en hersenweefsel, wat vermoedelijk leidt tot weefselontsteking.38,39 M-proteïne functioneert ook als een “superantigeen”.40 Deze bevindingen wijzen erop dat dit streptokokkenmolecuul een ontstekingsreactie in bepaalde weefsels kan induceren door “auto-immune” antilichamen op te wekken en weefselontsteking door aspecifieke stimulatie van cel-gemedieerde immuniteit als een superantigeen.
De cellulaire component van het GAS die betrokken is geraakt bij de pathogenese van artritis is het hyaluronaatkapsel. Net als het M-eiwit lijkt dit deel epitopen te dragen die antilichamen opwekken die kruisreageren met humaan kraakbeen en synoviaal hyaluronaat.41 Sommige studies hebben gedocumenteerd dat componenten van de M3- en M18-epitopen type IV collageen aggregeren, een component van het humane basaal membraan. Deze reactie wordt bij M3-stammen bewerkstelligd door de productie van een collageenbindende factor. M18-stammen binden collageen via het hyaluronzuurkapsel. Patiënten met ARF hebben hogere niveaus van anti-collageen (IV) antilichamen dan controles;42 muizen die geïmmuniseerd zijn met recombinant M3-eiwit produceren anti-collageen antilichamen. Naast de cellulaire componenten hebben extracellulaire producten van het GAS belangrijke biologische activiteiten en zijn zij van praktische waarde voor de diagnose van GAS-infecties en hun niet-purulente complicaties. De meeste van deze producten zijn eiwitten met enzymatische eigenschappen, en zij bezitten specifieke biologische en antigene activiteit. De streptokokken pyrogene exotoxinen (SPE’s) A, B, C, en F (d.w.z. de mitogene factor) en streptokokken superantigeen (SSA) zijn van bijzonder belang omdat zij fungeren als superantigenen die de proliferatie van T-lymfocyten in vitro en de synthese en afgifte van verscheidene lymfokinen in vivo induceren.38-44 Deze biologische activiteit weerspiegelt het vermogen van SPE’s om zich tegelijkertijd te binden aan klasse II belangrijke humane leukocytenantigenen (HLA) van antigeenpresenterende cellen en aan de Vβ-regio van de T-celreceptor. De productie van deze exotoxinen wordt in vivo in verband gebracht met een koortsige reactie, verandering van de membraanpermeabiliteit en verhoging van de gevoeligheid voor door endotoxine veroorzaakte letale shock.45 Selectieve activering van lymfocyten is toegeschreven aan verschillende SPE’s. SPE A activeert T-cellen met T-celreceptor β-ketensegmenten Vβ8, Vβ12 en Vβ14, terwijl SPE B T-cellen met segmenten Vβ2 en Vβ8 activeert.46 SPE B is geïdentificeerd als een cysteïneprotease die fagocytose remt en de verspreiding van het organisme in vivo bevordert. Het induceert ook apoptose van fagocytische cellen.47
De frequenties van de SPE-genen en hun expressie variëren tussen groep A streptokokken; SPE A wordt aangetroffen in 45% van de stammen, SPE B in bijna alle stammen, en SPE C in 30% van de stammen. SPE A wordt door 43% en SPE B door 76% van de stammen tot expressie gebracht.35,48,49 De frequenties van de SPE A-genen en hun producten zijn vergelijkbaar onder M1- en M3-serotypes.48 De associatie van bepaalde serotypes met verschillende klinische manifestaties van streptokokkeninfecties, zoals toxisch shocksyndroom, is toegeschreven aan het vermogen van de infecterende stam om een van de SPE’s te produceren.35,46,48 De alomtegenwoordigheid van de productie van deze toxinen maakt bevestiging van de specificiteit van deze associaties echter twijfelachtig.49