CADASIL
CADASIL (Cerebrale Autosomaal Dominante Arteriopathie met Subcorticale Infarcten en Leukoencephalopathie) is een erfelijke autosomaal dominante ziekte die alle kleine hersenslagaders aantast. Ze veroorzaakt subcorticale infarcten en beschadiging van de witte stof (leukoencefalopathie) en is te wijten aan verschillende mutaties van het Notch3-gen op chromosoom 19.
Epidemiologie
De ziekte werd aanvankelijk beschreven in Europa, maar is nu waargenomen in families met zeer verschillende etnische achtergronden, op alle continenten. Op dit moment zijn er meer dan vierhonderd families in Europa. Een echte epidemiologische studie van CADASIL in Frankrijk is er nog niet geweest. De auteurs van een studie die in 2002 in het westen van Schotland is uitgevoerd, hebben 22 patiënten met CADASIL uit zeven families op een bevolking van 1.418.990 geteld. Rekening houdend met de familieleden van deze patiënten, die het risico lopen drager te zijn van het gemuteerde gen, schatten de onderzoekers de prevalentie op 4,15/100.000 inwoners. Het is echter waarschijnlijk dat de frequentie van de ziekte nog wordt onderschat.
Klinische beschrijving
De eerste klinische verschijnselen, die bij 20% tot 30% van de patiënten worden waargenomen, zijn het optreden van migraine met aura vanaf de leeftijd van 20 tot 40 jaar. Herseninfarcten (ischemische beroerten) worden waargenomen bij 70 tot 80% van de patiënten en beginnen meestal rond de leeftijd van 50 jaar. Er zijn ook cognitieve stoornissen (concentratie- en aandachtsproblemen, geheugenverlies), in meer of mindere mate. Deze moeilijkheden treden zeer vroeg in de ontwikkeling van de ziekte op, maar worden pas significant op de leeftijd van 50 tot 60 jaar. Deze cognitieve moeilijkheden kunnen leiden tot een verandering van het sociale leven en uiteindelijk tot een bijna permanente dementie in de terminale fase van de ziekte, gecombineerd met moeilijkheden bij het lopen en het evenwicht. In 10% tot 20% van de gevallen is er ook sprake van psychiatrische stoornissen en bij 5% tot 10% van de patiënten van epileptische aanvallen.
Migraine met aura (d.w.z. migraine die gepaard gaat met neurologische verschijnselen) wordt gemeld door één op de vier patiënten De frequentie van de migraine is zeer variabel, variërend van twee keer per week tot één om de 3 of 4 jaar. De symptomen van de aura zijn, in volgorde van frequentie, visueel, sensorisch, afasisch of motorisch. Een visuele aura manifesteert zich in verschillende vormen, meestal als een scintillerend scotoma en minder vaak als wazig zien of als een homonieme laterale hemianopsie. Spraakstoornissen tijdens aanvallen van migraine met aura kunnen vaak worden samengevat als moeilijkheden om zich uit te drukken, met verminderde verbale vlotheid.
Meer dan de helft van de patiënten lijdt aan migraine met atypische aura, d.w.z. plotseling opkomende migraine met aura, � basale � migraine of � hemiplegische � migraine. In enkele gevallen kan de migraine zeer ernstig zijn, zoals bij familiaire hemiplegische migraine. Zij veroorzaken episoden van verwardheid, gebrek aan waakzaamheid, coma en hyperthermie (die verscheidene uren of verscheidene dagen kan duren).
Zowat 70 tot 85% van de patiënten meldt het optreden van een ischemische gebeurtenis, die een neurologische tekortkoming kan zijn die plotseling optreedt en in minder dan 24 uur verdwijnt (TIA transient ischaemic attack) of een blijvende neurologische tekortkoming. In de meeste gevallen wijzen deze verschijnselen op een klein herseninfarct met traditionele verschijnselen (lacunair syndroom door afsluiting van een kleine slagader: zuivere gevoelsstoornis, zuivere motorische stoornis of sensomotorische stoornis van één kant van het lichaam of ataxische hermiparese). Deze herseninfarcten kunnen zich voordoen zonder dat er sprake is van de gebruikelijke vasculaire risicofactoren (arteriële hypertensie, suikerziekte of hypercholesterolemie).
Stemmingsstoornissen worden bij één op de vijf patiënten waargenomen. Ze kunnen vroeg optreden (tot 10% van de patiënten), soms inuaguraal en leiden tot een foutieve of te late diagnose. Sommige patiënten beschrijven symptomen van ernstige depressie die melancholie suggereren, in enkele gevallen afgewisseld met episoden van manie (dit kan leiden tot de vermoedelijke diagnose van bipolaire stoornis). Apathie (verlies van motivatie) is een frequent teken van de ziekte, afhankelijk van de plaats van de hersenletsels. Het is niet altijd secundair aan depressie.
Cognitieve stoornissen (moeilijkheden met executieve functies, aandacht en geheugen) komen zeer frequent voor, maar de ernst ervan varieert in het verloop van de ziekte. Veranderingen in de executieve functies (planning, anticipatie, aanpassing, zelfcorrectie en mentale flexibiliteit) zijn het vroegste symptoom dat het vaakst wordt waargenomen en kunnen jarenlang bijna onwaarneembaar zijn. Aantasting van de executieve functies gaat vaak gepaard met aandachts- en concentratiestoornissen. Geleidelijk aan, met het ouder worden, wordt de achteruitgang acuter met het begin van apathie, vaak het meest waarneembare kenmerk, en tekortkomingen in de motorische functies (taken zoals tekenen of schrijven uitgevoerd met behulp van externe hulpmiddelen), wat wijst op diffuse cerebrale schade. Zeer zelden is er echter sprake van ernstige afasie (taalproblemen), apraxie (problemen met vrijwillig gedrag) of agnosie (problemen met de herkenning van voorwerpen, personen of plaatsen met visuele moeilijkheden), allemaal kenmerken die vaak bij de ziekte van Alzheimer worden waargenomen. Semantisch geheugen (gekoppeld aan kennis) en herkenning blijven vaak behouden. De cognitieve achteruitgang treedt gewoonlijk geleidelijk op, vaak zonder dat er sprake is van ischemische verschijnselen. Deze ontwikkeling kan dus wijzen op een degeneratieve ziekte. Soms verslechtert de patiënt plotseling, in fasen.
Dementie (cognitieve moeilijkheden die het dagelijks leven van de patiënt beïnvloeden en tot verlies van zelfstandigheid leiden) wordt bij een derde van de patiënten waargenomen, vooral na de leeftijd van 60 jaar. De frequentie neemt toe met de leeftijd en ongeveer 60% van de patiënten boven de 60 jaar heeft dementie. Het gaat vaak gepaard met andere tekenen van de ernst van de ziekte, zoals moeite met lopen, urine-incontinentie en soms een pseudo-bulbar palsy (moeilijk slikken, spastisch lachen of huilen).
Klinisch beloop en prognose
Het typische ziekteverloop begint met het optreden van migraine met aura als de patiënt in de dertig is, een decennium later gevolgd door voorbijgaande of gevormde ischemische cerebrale gebeurtenissen en het geleidelijk optreden van cognitieve moeilijkheden, evenwichts- en loopproblemen als de patiënt de leeftijd van zestig nadert. Verlies van zelfstandigheid met motorische en cognitieve handicaps komt vaak voor na het zestigste levensjaar (figuur 1)
Dit profiel is niet constant vanwege de aanzienlijke variabiliteit in het beloop van de ziekte, soms tussen verschillende leden van dezelfde familie (d.w.z. met dezelfde genetische afwijking). In sommige gevallen kan de ziekte al op 40-jarige leeftijd tot een vroege handicap leiden, terwijl in andere gevallen de eerste verschijnselen van de ziekte pas op 70-jarige leeftijd kunnen optreden.
Figuur1: Een samenvatting van de natuurlijke geschiedenis van de ziekte
Diagnose –
Magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) is essentieel voor de diagnose van deze ziekte. Abnormale MRI-signalen (afwijkingen in de witte stof van de hersenen) worden soms ontdekt vóór het begin van de eerste ziekteverschijnselen. Deze afwijkingen verschijnen tussen de leeftijd van 20 en 35 jaar en kunnen in deze leeftijdsgroep dan ook inconsistent blijven. Anderzijds hebben alle dragers van het gemuteerde gen na de leeftijd van 35 jaar MRI-afwijkingen die op de ziekte wijzen, ongeacht of zij symptomen hebben of niet. De totale afwezigheid van MRI-afwijkingen na de leeftijd van 35 jaar zou twijfel moeten zaaien over de diagnose.
Er kunnen verschillende soorten afwijkingen worden waargenomen (figuur 2).
Figuur 2: Illustratie van de MRI-afwijkingen die op de volgende sequenties worden waargenomen: FLAIR (A), T1 (B) en gradiënt-echo (C)
Hypersignalen van witte stof (A) zijn constant wanneer er belangrijke symptomen van de ziekte aanwezig zijn. Zij worden waargenomen op T2 gewogen sequenties die uitgebreide hyperintense gebieden tonen binnen de witte stof van de hersenen geassocieerd met meer focale afwijkingen binnen de diepe grijze kernen, thalamus en hersenstam. De omvang van de witte stof hypersignalen is variabel en neemt toe met de leeftijd. Bij patiënten jonger dan 40 jaar zijn de signaalanomalieën gewoonlijk punctiform of nodulair en symmetrisch verdeeld. Geleidelijk, naarmate de ziekte zich ontwikkelt, worden de hypersignalen confluent en breiden ze zich uit over de gehele witte stof. De aanwezigheid van deze signaalanomalieën in de voorste temporale kwabben (meer dan 2 op de 3 patiënten) is uit diagnostisch oogpunt zeer belangrijk wegens hun grote specificiteit. Zij worden gewoonlijk niet gezien bij cerebrale arteriële aandoeningen ten gevolge van hypertensie of diabetes.
Lacunaire infarcten (B) worden op T1 gewogen beelden waargenomen in de vorm van beperkte zones met hypointense signaal. Zij zijn punctiform of breder, afhankelijk van de holte die zich vormt als secundair kenmerk na een klein infarct. Deze laesies worden waargenomen bij ongeveer twee op de drie patiënten met afwijkingen in de witte stof van de hersenen. Zij zijn aanwezig in de witte stof, de diepe grijze kernen en de hersenstam. Het totale volume van deze laesies correleert sterk met de klinische ernst van de ziekte.
Microbloedingen (C) worden gemiddeld bij een op de drie patiënten gezien bij gebruik van gradiënt-echo sequenties of (T2* sequenties) omdat deze zeer gevoelig zijn voor de ophoping van hemoglobine bijproducten in hersenweefsel. De bloedingen geven meestal geen specifieke verschijnselen, maar hun aanwezigheid lijkt in de meeste gevallen samen te hangen met grotere schade aan de vaatwand en grotere ernst van de ziekte.
Diagnose
CADASIL is een erfelijke, familiaire ziekte. De wijze van overdracht is autosomaal dominant (komt met dezelfde frequentie voor bij zowel mannelijke als vrouwelijke patiënten, 50% van de kinderen geboren uit een persoon met de ziekte heeft de genetische afwijking) (figuur 3).
Figuur 3: Stamboom met de autosomaal dominante overdracht en de resultaten van de MRI-scan.
De diagnose moet worden besproken bij patiënten met symmetrische laesies in de witte hersenstof en een klinische voorgeschiedenis van migraine met aura, TIA of herseninfarct, stemmingswisselingen of cognitieve moeilijkheden van onverklaarbare oorsprong.
Het is van essentieel belang patiënten te ondervragen en klinische voorgeschiedenis te zoeken bij andere leden van de familie die op de ziekte wijzen. Een voorgeschiedenis van multiple sclerose (soms wordt bij jonge patiënten na een eerste klinisch voorval ten onrechte de diagnose multiple sclerose gesteld), cerebrale vasculaire voorvallen of geleidelijk optredende dementie met motorische achterstand bij familieleden moeten wijzen op een familieanamnese van cerebrale kleine vatenziekten. Het volledig ontbreken van enige familieanamnese mag echter niet leiden tot het verwerpen van de diagnose, vanwege de mogelijkheid van een nieuwe mutatie in het verantwoordelijke gen, waardoor nieuwe, sporadische gevallen kunnen ontstaan.
De aanwezigheid op een MRI van een T2- of FLAIR-hypersignaal, met symmetrische verdeling in de witte hersenstof, vooral in de voorste temporale kwabben, verhoogt de waarschijnlijkheid van de diagnose (CADASIL) vanwege de specifieke aard van deze verschijnselen.
Onderzoek naar andere oorzaken van beschadiging van de kleine hersenslagaders (standaard bloedonderzoek, zoeken naar een ontstekingssyndroom, zoeken naar vasculaire risicofactoren met tests op hypercholesterolaemie, homocysteïnemie of nuchtere glucose, of echografisch onderzoek van halsslagaders en intracraniële slagaders) is meestal negatief.
Bij een sterk vermoeden van de diagnose moet een conventionele angiografie worden vermeden wegens het risico van ernstige neurologische verschijnselen (ernstige hoofdpijn, migraine met duidelijke aura), die in sommige gevallen ernstig kunnen zijn. Dit onderzoek is meestal normaal, hoewel het soms vernauwingen van de kleine slagaders aan het licht kan brengen. Een MRI-scan verdient de voorkeur als men de toestand van de middelgrote en grote slagaders wil onderzoeken.
Om de diagnose te bevestigen, moet altijd genetisch onderzoek worden verricht. Het betrokken gen is het Notch3-gen, gelegen op de korte arm van chromosoom 19. Het bestaat uit 33 exonen, waaronder 23 exonen (2 tot 24) die coderen voor EFG-achtige motieven met zes cysteïneresiduen. Tot op heden zijn alle mutaties die verantwoordelijk zijn voor de ziekte gelokaliseerd binnen deze exonen (exonen 2 tot 24). De mutaties zijn zeer stereotiep en leiden alle tot de toevoeging of het verlies van één cysteïne in één van de EGF-achtige motieven. De aanwezigheid van een mutatie van dit type bevestigt de diagnose van de ziekte zonder enige twijfel. Bij de Franse bevolking ligt de mutatie in 70% van de gevallen in exon 3 of 4 van het Notch3-gen, terwijl in 90% tot 95% van de gevallen de mutatie zich in een van de volgende 12 exonen bevindt: 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 11, 12, 18, 19 of 20. Als er in de familie van de patiënt geen mutatie bekend is, worden eerst de exonen 3 en 4 (70% gevoeligheid) getest, gevolgd door de exonen 2, 5, 6, 7, 8, 11, 12, 18, 19 of 20 (95% gevoeligheid). Als er zeer sterke aanwijzingen zijn voor de diagnose (vandaar het belang van het opsturen van de klinische gegevens en de MRI-scan) en als de vorige analyse negatief is geweest, kan de screening bij een zeer klein aantal CADASIL-patiënten worden uitgebreid tot de laatste gemuteerde exonen in het gen. De gevoeligheid van de screening van 23 exonen die coderen voor de EGF-gebieden in het Notch3-gen wordt geschat op bijna 100%.
De diagnose kan zelden worden gesteld door een huidbiopsie (ponsbiopsie) die de toestand van de kleine bloedvaten laat zien. Er zijn twee benaderingen mogelijk: een onderzoek van de bloedvaten onder een elektronenmicroscoop, waarbij de voor de ziekte kenmerkende ophoping in de wand van de kleine bloedvaten, bekend als GOM (granula osmiophilic material), wordt aangetoond, of een onderzoek met een anti-Notch3-antilichaam dat onder de microscoop de ophoping van het Notch3-eiwit in de vaatwand aantoont. Deze beide methoden zijn zeer gevoelig, maar technisch vrij moeilijk toe te passen. Momenteel worden deze tests steeds minder vaak uitgevoerd omdat moleculaire tests gemakkelijker zijn geworden.
Genetische diagnose is mogelijk voordat de symptomen van de ziekte zich voordoen, bij de andere leden van een aangetaste familie. Genetische tests worden echter alleen uitgevoerd bij gezonde personen die geen klinische verschijnselen van de ziekte vertonen en die niet eerder een onderzoek hebben ondergaan in het kader van een gespecialiseerd multidisciplinair consult. Na een neurologisch onderzoek (neuroloog), een psychologisch onderzoek (gesprek met een psycholoog) en een genetisch onderzoek (geneticus), wordt het verzoek van de patiënt door alle betrokken artsen gezamenlijk beoordeeld en wordt een afkoelingsperiode van enkele weken voorgesteld voordat een bloedonderzoek wordt uitgevoerd. De patiënt kan vragen niet op de hoogte te worden gebracht van de resultaten van het onderzoek tijdens de gehele procedure, totdat de definitieve resultaten klaar zijn. Zodra de resultaten bekend zijn, wordt altijd een klinische en psychologische follow-up voorgesteld.
Er worden momenteel geen genetische tests uitgevoerd op minderjarigen die symptoomvrij zijn.
Etiologie/pathofysiologie
De ziekteverschijnselen worden voornamelijk veroorzaakt door de letsels die zich in de hersenen voordoen naarmate de ziekte voortschrijdt. De letsels in de witte stof komen overeen met demyelinisatie (verlies van myelinescheden die door de oligodendrocyten in de witte stof worden geproduceerd) en met verlies van axonen in de neuronen van de hersenen. Deze letsels gaan gepaard met kleine infarcten die zich vooral diep in de hersenen voordoen als gevolg van een onderbreking van de bloedstroom naar een gebied dat door een kleine slagader wordt bevoorraad. De infarcten kunnen een kleine holte of gat achterlaten, een zogenaamde lacune. Sporen van kleine bloedingen kunnen ook zichtbaar zijn bij een derde van de patiënten. De meest recente beeldvormende studies van de hersenen laten zien dat het vooral de opeenhoping van kleine infarcten in de hersenen is die de ernst van de ziekte bij CADASIL verklaart.
De laesies in de witte stof en de diepe infarcten zijn het gevolg van een vermindering van de cerebrale perfusie. Een vermindering van de bloedstroom in de hersenen werd waargenomen in de witte stof en soms, op een meer diffuse manier, in de hersenen van de patiënten. De permanente vermindering van de bloedtoevoer (en dus van de zuurstofvoorziening door de rode bloedcellen) lijkt ernstiger te worden naarmate de ziekte vordert en dit verklaart de geleidelijke opeenhoping van hersenletsels en de toenemende acuutheid van de symptomen.
CADASIL is een ziekte die voornamelijk de wanden van de kleine slagaders (arteriolen) in de hersenen en andere organen aantast. In veel gevallen worden de slagaderwanden dikker; in sommige gevallen worden ze vezelig. De gladde spiercellen in de centrale laag van de vaatwand (media) zijn abnormaal of verdwijnen geleidelijk. Daaromheen bevindt zich een korrelige substantie, GOM genaamd (granulair osmiofiel materiaal), die typisch is voor de ziekte en zichtbaar is onder een elektronenmicroscoop. De precieze oorsprong van de GOM-afzettingen is momenteel onbekend. Recent onderzoek heeft aangetoond dat een deel van het Notch3-gen, een receptor op het oppervlak van de membranen van gladde spiercellen, zich ophoopt in de buurt van het GOM in de vaatwanden. Recent onderzoek bij mensen en muizen met de genetische afwijking toonde aan dat de wand van de kleine slagaders niet normaal samentrekt of verwijdt. Het is mogelijk dat de vernauwing van bepaalde vaten, naast deze abnormale reactie, het bij CADASIL patiënten waargenomen verlies aan perfusie veroorzaakt.
Wij weten nog niet waarom mutaties in het Notch3 gen, die leiden tot een afwijking in de Notch3 receptor van de gladde spiercel in het bloedvat, ook leiden tot een opeenhoping van eiwit, het ontstaan van GOM en degeneratie van gladde spiercellen in de vaatwand. De belangrijke rol van het Notch3-gen bij het ontstaan van kleine bloedvaten is echter duidelijk aangetoond.
Behandeling
Bij CADASIL-patiënten is tot op heden geen specifieke preventieve behandeling voor deze ziekte bekend. Vanwege het optreden van herseninfarcten wordt aspirine van oudsher gebruikt als secundaire preventie, maar het nut van deze behandeling wanneer de ziekte al aanwezig is, is niet aangetoond. Het mogelijke optreden van intracraniële bloedingen, hoewel zeldzaam, suggereert dat het gebruik van anticoagulantia daarentegen riskant zou zijn.
Bij migraine met aura worden vasoconstrictoren niet aanbevolen wegens het theoretische risico van een vermindering van de cerebrale bloedstroom bij patiënten in een precaire hemodynamische toestand met een verminderde cerebrale bloedstroom. NSAID’s en analgetica worden daarom aanbevolen als eerstelijnsbehandeling van migraine.
Het nut van acetylcholinesteraseremmers is onlangs beoordeeld als middel om patiënten met cognitieve problemen te helpen. Deze studie vond geen significant behandeleffect van donepezil op cognitie zoals beoordeeld door de primaire effectiviteitsmaat, maar er werden verbeteringen geconstateerd op verschillende maten van executief functioneren.
Alle hypotensieve behandelingen (neuroleptica, bloeddrukverlagende middelen) moeten voorzichtig worden gebruikt vanwege het mogelijke risico van een afname van de cerebrale bloedstroom bij patiënten met een verminderde cerebrale perfusie.
Anderzijds is fysiotherapie van essentieel belang en moet op grote schaal worden voorgeschreven wanneer er sprake is van motorische tekenen en moeilijkheden met lopen en evenwicht, vooral na een beroerte. Zo nodig wordt logopedie voorgeschreven om de communicatie- en taalvaardigheden te verbeteren.
Psychologische ondersteuning is in elk stadium van de ziekte van cruciaal belang, zowel voor de patiënt als voor de familie en de verzorgers. Het moet gaan om manieren om om te gaan met de psychologische gevolgen van neurologische deficiëntie, een beoordeling van psychologische stoornissen die direct verband houden met de ziekte, manieren om om te gaan met de gevolgen van de handicap binnen de familie-eenheid en psychologische begeleiding vanwege de familiaire en erfelijke aard van de ziekte.
Onderzoek
Het huidige onderzoekswerk bestrijkt twee gebieden:
1) klinisch is er behoefte aan het definiëren van alle klinische en MRI-parameters die nodig zijn om in de toekomst therapeutische tests te kunnen opzetten voor een zeldzame ziekte die zich langzaam ontwikkelt, gedurende meerdere decennia, en om meer inzicht te krijgen in prognostische factoren en factoren die de verschillende graden van ernst van deze ziekte zouden kunnen verklaren, 2) er is behoefte aan onderzoek naar de moleculaire mechanismen die leiden van de genetische afwijking in het Notch3-gen tot de laesies die worden waargenomen in de wanden van de bloedvaten. Dit wordt gedaan met behulp van diermodellen van de ziekte.