Sommige zeldzame ziekten trekken onderzoekers aan en laten ze niet meer los, en de ongewone botaandoening fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP) heeft Aris Economides al lang in zijn greep. “Zodra je ermee te maken krijgt, is het onmogelijk om een stap terug te doen en het te vergeten,” zegt de functioneel geneticus die het programma voor skeletaandoeningen leidt bij Regeneron Pharmaceuticals in Tarrytown, New York. “
De ongeveer duizend mensen met FOP op de wereld leven met een slopende onzekerheid: Een deel van hun spieren of andere zachte weefsels verandert periodiek en abrupt in nieuw bot, waardoor delen van hun lichaam permanent worden geïmmobiliseerd. Gewrichten zoals ellebogen of enkels kunnen vastlopen, de beweging van de kaak kan worden belemmerd en de ribbenkast kan worden gefixeerd, waardoor eten of zelfs ademen moeilijk wordt.
Twintig jaar nadat hij voor het eerst op FOP stuitte, melden Economides en zijn collega’s vandaag dat de genmutatie die door 97% van de mensen met de ziekte wordt gedeeld, de symptomen op een andere manier in gang kan zetten dan tot nu toe werd aangenomen, namelijk via één molecuul dat eerder niet als verdachte werd gezien. En door puur toeval had Regeneron een behandeling voor dit specifieke doelwit in zijn diepvriezers. Het bedrijf testte die potentiële therapie, een soort eiwit dat bekendstaat als een monoklonaal antilichaam, op muizen met hun eigen vorm van FOP, en zie, ze stopten met het aangroeien van ongewenst nieuw bot.
Of het antilichaam ook bij mensen zal werken, blijft onzeker. Regeneron gaat door met het testen van dit middel en hoopt het, zodra het klaar is, verder te kunnen ontwikkelen tot klinische tests. Onderzoekers die de aandoening bestuderen zijn blij met het nieuwe inzicht van het bedrijf. Eileen Shore van de Universiteit van Pennsylvania, een geneticus en cel- en moleculair bioloog die al in 2006 een belangrijke rol speelde bij de ontdekking van het FOP-gen (Science, 28 april 2006, blz. 514), zegt: “Ik was echt verbaasd” dat het defecte gen zich zo gedraagt. “
Economides ontdekte FOP voor het eerst in 1996, vlak nadat hij een postdoctoraal fellowship had afgerond bij Regeneron, destijds een jong biotechbedrijf dat zich richtte op neurologische aandoeningen. Onderzoekers daar bestudeerden een eiwit bij dieren en realiseerden zich dat het de opbouw van bot zou kunnen tegenhouden, wat hen op het spoor van FOP bracht. Hoewel dat eiwit niet tot een geneesmiddel uitgroeide, werd Economides getroffen door een foto die hij toevallig tegenkwam van Harry Eastlack, een FOP-patiënt die zijn skelet met zijn vele extra lagen botgroei aan het Mütter Museum in Philadelphia, Pennsylvania, had gedoneerd.
In 2006 ontdekten onderzoekers het genetische defect achter FOP: een gemuteerde versie van het gen ACVR1, dat bij patiënten een overactieve vorm aanmaakt van een celoppervlakproteïne die een transmembraanreceptor wordt genoemd. De normale versie van de receptor reageert op zijn natuurlijke partnermolecuul, een ligand, door signalen naar de cellen te sturen die de botgroei stimuleren.
Maar Economides bleef zich afvragen hoe het defecte gen bij FOP precies zo’n opvallende botgroei veroorzaakte. In 2012 begon Regeneron aan dat mysterie. Een van de vragen was of de gemuteerde ACVR1-receptor bij FOP het ligand nodig had om de overmatige botgroei op gang te brengen, of dat de bescheiden, aanhoudende activiteit van de receptor zelf al nieuw bot kon aanmaken. Om daar achter te komen, gaven hij en zijn collega’s FOP-muizen een geneesmiddel dat die interactie tussen ligand en receptor blokkeerde. De muizen bleven grotendeels gezond, wat erop wijst dat het ligand noodzakelijk is voor de vorming van overtollig bot.
Maar nu had Economides nog een raadsel voor zich. Er zijn veel potentiële liganden voor deze specifieke receptor, en hoewel hij ze allemaal bij de muizen had geblokkeerd, kon hij dat niet bij een mens doen zonder mogelijk vitale signaalroutes te verstoren die talloze ernstige bijwerkingen zouden kunnen hebben. Hij moest specifieker worden. Welke ligand was de boosdoener? Bij celonderzoek ontdekte het team tot hun verrassing dat een familie liganden die ze nooit als relevant voor FOP hadden beschouwd, activines genaamd, de mutante vorm van ACVR1 inschakelden; activines remmen normaal gesproken de signaaloverdracht door de normale receptor.
Een andere aanwijzing kwam uit het werk van Frederick Kaplan van de Universiteit van Pennsylvania, een orthopedisch chirurg en FOP-pionier die de ziekte al jaren bestudeert en die mede aan het hoofd stond van het team dat het FOP-gen ontdekte. Kaplans onderzoek suggereerde dat FOP een ontstekingscomponent had, en toevallig was een van de activine-liganden, activine A genaamd, betrokken bij ontstekingen.
Deze puzzelstukjes leidden samen tot het volgende scenario. Bij gezonde mensen remt activine A de normale ACVR1-receptor, waardoor de botgroei onder controle blijft. Maar volgens de nieuwe experimenten heeft activine A bij mensen met FOP het tegenovergestelde effect op de gemuteerde receptor, waardoor de botgroei wordt gestimuleerd. Het onderzoek wordt vandaag gepubliceerd in Science Translational Medicine.
De stukjes passen om nog een andere reden in elkaar: het is al langer bekend dat FOP-patiënten een grotere kans hebben op botgroei nadat ze een verwonding hebben opgelopen, al is het maar een kleine verwonding, zoals struikelen over iets dat op de grond is blijven liggen. Activine A wordt aangemaakt na precies dit soort botsingen – het eiwit wordt door immuuncellen uitgescheiden als er sprake is van een verwonding.
We wisten dat letsel een rol speelde, maar we wisten niet wat letsel deed om” het lichaam zodanig te veranderen” dat botgroei het gevolg was, zegt Paul Yu, die FOP bestudeert in het Brigham and Women’s Hospital in Boston en co-auteur is van het nieuwe artikel.
Er is nog veel discussie over de vraag of een antilichaam dat activine A blokkeert, zoals Regeneron dat in zijn diepvriezers had opgeslagen en op zijn muizen had getest, bij FOP-patiënten zal werken. “We weten nog niet wat dit voor mensen betekent,” waarschuwt Kaplan. Hij probeert de bevindingen nu te controleren in cellen van FOP-patiënten en gezonde mensen.