Diagnose en Classificatie van Diabetes Mellitus

CLASSIFICATIE VAN DIABETES MELLITUS EN ANDERE CATEGORIEËN VAN GLUCOSE REGELING

Het toekennen van een type diabetes aan een individu hangt vaak af van de omstandigheden op het moment van de diagnose, en veel diabetici passen niet gemakkelijk in een enkele klasse. Zo kan iemand met zwangerschapsdiabetes mellitus (GDM) na de bevalling nog steeds hyperglykemisch zijn en kan worden vastgesteld dat hij of zij in feite diabetes type 2 heeft. Een andere mogelijkheid is dat iemand die door hoge doses exogene steroïden diabetes krijgt, normoglycemisch wordt zodra de glucocorticoïden worden gestaakt, maar dan vele jaren later diabetes ontwikkelt na terugkerende episoden van pancreatitis. Een ander voorbeeld is iemand die met thiaziden wordt behandeld en jaren later diabetes ontwikkelt. Omdat thiaziden op zichzelf zelden ernstige hyperglykemie veroorzaken, hebben dergelijke personen waarschijnlijk diabetes type 2 die door het geneesmiddel wordt verergerd. Voor de arts en de patiënt is het dus minder belangrijk om het specifieke type diabetes te etiketteren dan om de pathogenese van de hyperglykemie te begrijpen en deze effectief te behandelen.

Diabetes type 1 (vernietiging van de β-cellen, gewoonlijk leidend tot een absoluut insulinetekort)

Diabetes gemedieerd door een immuunsysteem.

Deze vorm van diabetes, die slechts 5-10% van de diabetici uitmaakt en voorheen werd aangeduid met de termen insulineafhankelijke diabetes, type I-diabetes of juveniele diabetes, is het gevolg van een cellulaire-gemedieerde auto-immuunvernietiging van de β-cellen van de alvleesklier. Merkers van de immuunvernietiging van de β-cel zijn onder meer eilandjescel-autoantilichamen, autoantilichamen tegen insuline, autoantilichamen tegen glutaminezuur-decarboxylase (GAD65), en autoantilichamen tegen de tyrosinefosfatasen IA-2 en IA-2β. Eén en meestal meer van deze auto-antilichamen zijn aanwezig bij 85-90% van de personen wanneer nuchtere hyperglykemie aanvankelijk wordt vastgesteld. De ziekte heeft ook sterke HLA-associaties, met een linkage naar de DQA- en DQB-genen, en wordt beïnvloed door de DRB-genen. Deze HLA-DR/DQ-allelen kunnen zowel predisponerend als beschermend zijn.

Bij deze vorm van diabetes is de snelheid waarmee de β-cellen worden vernietigd nogal variabel: bij sommige mensen (vooral zuigelingen en kinderen) gaat het snel, bij anderen (vooral volwassenen) langzaam. Sommige patiënten, vooral kinderen en adolescenten, kunnen zich presenteren met ketoacidose als de eerste manifestatie van de ziekte. Anderen hebben een bescheiden nuchtere hyperglykemie die snel kan omslaan in ernstige hyperglykemie en/of ketoacidose in aanwezigheid van een infectie of andere stress. Weer anderen, met name volwassenen, behouden nog jarenlang een β-celfunctie die voldoende is om ketoacidose te voorkomen; deze mensen worden uiteindelijk afhankelijk van insuline om te overleven en lopen het risico op ketoacidose. In dit laatste stadium van de ziekte is er weinig of geen insulinesecretie, wat tot uiting komt in lage of niet aantoonbare plasma C-peptidewaarden. Immuun-gemedieerde diabetes treedt meestal op in de kinder- en adolescentiejaren, maar kan op elke leeftijd optreden, zelfs in de 8e en 9e levensdecennia.

Autoimmuunvernietiging van β-cellen heeft meerdere genetische predisposities en is ook gerelateerd aan omgevingsfactoren die nog steeds slecht gedefinieerd zijn. Hoewel patiënten zelden zwaarlijvig zijn wanneer zij zich met dit type diabetes presenteren, is de aanwezigheid van zwaarlijvigheid niet onverenigbaar met de diagnose. Deze patiënten zijn ook vatbaar voor andere auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves, thyreoïditis van Hashimoto, de ziekte van Addison, vitiligo, coeliakie, auto-immuun hepatitis, myasthenia gravis, en pernicieuze anemie.

Idiopathische diabetes.

Sommige vormen van type 1 diabetes hebben geen bekende etiologie. Sommige van deze patiënten hebben permanente insuline-openie en zijn vatbaar voor ketoacidose, maar hebben geen aanwijzingen voor auto-immuniteit. Hoewel slechts een minderheid van de patiënten met type 1 diabetes tot deze categorie behoort, zijn de meesten van hen van Afrikaanse of Aziatische afkomst. Personen met deze vorm van diabetes lijden aan episodische ketoacidose en vertonen tussen de episoden een wisselende mate van insulinetekort. Deze vorm van diabetes is sterk erfelijk bepaald, heeft geen immunologische aanwijzingen voor β-cel auto-immuniteit, en is niet HLA-geassocieerd. Een absolute noodzaak voor insulinevervangende therapie bij getroffen patiënten kan komen en gaan.

Diabetes type 2 (variërend van overwegend insulineresistentie met een relatief insulinetekort tot overwegend een insulinesecretoir defect met insulineresistentie)

Deze vorm van diabetes, die ∼90-95% van de diabetespatiënten uitmaakt, werd vroeger niet-insulineafhankelijke diabetes genoemd, type II-diabetes of ouderdomsdiabetes, omvat personen die insulineresistentie hebben en meestal een relatief (eerder dan absoluut) insulinetekort hebben Deze personen hebben althans in het begin, en vaak gedurende hun hele leven, geen insulinebehandeling nodig om te overleven. Er zijn waarschijnlijk veel verschillende oorzaken voor deze vorm van diabetes. Hoewel de specifieke oorzaken niet bekend zijn, is er geen sprake van auto-immuun vernietiging van de β-cellen en hebben de patiënten geen van de andere oorzaken van diabetes die hierboven of hieronder worden genoemd.

De meeste patiënten met deze vorm van diabetes zijn zwaarlijvig, en zwaarlijvigheid zelf veroorzaakt een zekere mate van insulineresistentie. Patiënten die volgens de traditionele gewichtscriteria niet zwaarlijvig zijn, kunnen een verhoogd percentage lichaamsvet hebben, dat voornamelijk in de buikstreek is verdeeld. Ketoacidose treedt bij deze vorm van diabetes zelden spontaan op; als het optreedt, gaat dat meestal samen met de stress van een andere ziekte, zoals een infectie. Deze vorm van diabetes wordt vaak jarenlang niet gediagnosticeerd omdat de hyperglykemie zich geleidelijk ontwikkelt en in een vroeger stadium vaak niet ernstig genoeg is om de patiënt de klassieke symptomen van diabetes te laten opmerken. Niettemin lopen deze patiënten een verhoogd risico op het ontwikkelen van macrovasculaire en microvasculaire complicaties. Terwijl bij patiënten met deze vorm van diabetes de insulinespiegel normaal of verhoogd lijkt, zouden de hogere bloedglucosespiegels bij deze diabetespatiënten naar verwachting resulteren in nog hogere insulinewaarden indien hun β-celfunctie normaal was geweest. De insulinesecretie is bij deze patiënten dus gebrekkig en onvoldoende om de insulineresistentie te compenseren. Insulineresistentie kan verbeteren door gewichtsvermindering en/of farmacologische behandeling van hyperglykemie, maar wordt zelden weer normaal Het risico op het ontwikkelen van deze vorm van diabetes neemt toe met de leeftijd, zwaarlijvigheid en gebrek aan lichaamsbeweging. Het komt vaker voor bij vrouwen met eerdere GDM en bij personen met hypertensie of dyslipidemie, en de frequentie varieert in verschillende raciale/etnische subgroepen. De ziekte wordt vaak in verband gebracht met een sterke genetische predispositie, meer dan de auto-immuunvorm van type 1-diabetes. De genetica van deze vorm van diabetes is echter complex en niet duidelijk gedefinieerd.

Andere specifieke vormen van diabetes

Genetische defecten van de β-cel.

Er zijn verschillende vormen van diabetes die geassocieerd worden met monogenetische defecten in de functie van de β-cel. Deze vormen van diabetes worden vaak gekenmerkt door het ontstaan van hyperglykemie op jonge leeftijd (meestal vóór de leeftijd van 25 jaar). Zij worden “maturity-onset diabetes of the young” (MODY) genoemd en worden gekenmerkt door een verminderde insulinesecretie met minimale of geen defecten in de insulinewerking. De overerving verloopt autosomaal dominant. Tot dusver zijn afwijkingen op zes genetische loci op verschillende chromosomen vastgesteld. De meest voorkomende vorm is geassocieerd met mutaties op chromosoom 12 in een lever-transcriptiefactor die hepatocytaire kernfactor (HNF)-1α wordt genoemd. Een tweede vorm wordt geassocieerd met mutaties in het glucokinase-gen op chromosoom 7p en resulteert in een defect glucokinase-molecuul. Glucokinase zet glucose om in glucose-6-fosfaat, waarvan het metabolisme op zijn beurt de insulinesecretie door de β-cel stimuleert. Glucokinase fungeert dus als de “glucosesensor” voor de β-cel. Door defecten in het glucokinase-gen zijn verhoogde plasmaniveaus van glucose nodig om normale niveaus van insulinesecretie op te wekken. De minder vaak voorkomende vormen zijn het gevolg van mutaties in andere transcriptiefactoren, waaronder HNF-4α, HNF-1β, insulin promoter factor (IPF)-1 en NeuroD1.

Puntmutaties in het mitochondriaal DNA zijn in verband gebracht met diabetes mellitus en doofheid De meest voorkomende mutatie doet zich voor op positie 3243 in het tRNA leucine-gen, wat leidt tot een A-naar-G-overgang. Een identieke laesie komt voor in het MELAS-syndroom (mitochondriale myopathie, encefalopathie, melkzuuracidose en beroerte-achtig syndroom); diabetes maakt echter geen deel uit van dit syndroom, wat wijst op verschillende fenotypische uitingen van deze genetische laesie.

Genetische afwijkingen die resulteren in het onvermogen om proinsuline in insuline om te zetten, zijn in enkele families vastgesteld, en dergelijke eigenschappen worden in een autosomaal dominant patroon overgeërfd. De resulterende glucose-intolerantie is mild. Ook de productie van gemuteerde insulinemoleculen met als gevolg een verminderde receptorbinding is in enkele families vastgesteld en gaat gepaard met een autosomale overerving en een slechts licht verstoord of zelfs normaal glucosemetabolisme.

Genetische defecten in de werking van insuline.

Er zijn ongebruikelijke oorzaken van diabetes die het gevolg zijn van genetisch bepaalde afwijkingen in de werking van insuline. De stofwisselingsafwijkingen die met mutaties van de insulinereceptor in verband worden gebracht, kunnen variëren van hyperinsulinemie en bescheiden hyperglykemie tot ernstige diabetes. Sommige personen met deze mutaties kunnen acanthosis nigricans hebben. Vrouwen kunnen viriel zijn en vergrote, cysteuze eierstokken hebben. In het verleden werd dit syndroom insulineresistentie type A genoemd. Leprechaunisme en het Rabson-Mendenhall-syndroom zijn twee pediatrische syndromen met mutaties in het insulinereceptorgen met als gevolg veranderingen in de insulinereceptorfunctie en extreme insulineresistentie. Het eerste syndroom heeft karakteristieke gelaatstrekken en is meestal fataal in de kindertijd, terwijl het tweede syndroom gepaard gaat met afwijkingen van tanden en nagels en hyperplasie van de pijnappelklier.

Afwijkingen in de structuur en functie van de insulinereceptor kunnen niet worden aangetoond bij patiënten met insulineresistente lipoatrofe diabetes. Daarom wordt aangenomen dat de laesie(s) zich moet(en) bevinden in de postreceptorsignaaltransductieroutes.

Ziekten van de exocriene pancreas.

Elk proces dat diffuus letsel toebrengt aan de pancreas kan diabetes veroorzaken. Verworven processen zijn onder meer pancreatitis, trauma, infectie, pancreatectomie en pancreascarcinoom. Met uitzondering van kanker, moet de schade aan de pancreas groot zijn om diabetes te veroorzaken; adrenocarcinomen waarbij slechts een klein deel van de pancreas betrokken is, zijn in verband gebracht met diabetes. Dit impliceert een ander mechanisme dan een eenvoudige vermindering van de massa van de β-cellen. Indien cystische fibrose en hemochromatose uitgebreid genoeg zijn, zullen zij ook de β-cellen beschadigen en de insulinesecretie belemmeren. Fibrocalculeuze pancreatopathie kan gepaard gaan met abdominale pijn die uitstraalt naar de rug en pancreasverkalkingen die bij röntgenonderzoek worden vastgesteld. Bij autopsie zijn pancreasfibrose en calciumstenen in de exocriene kanalen gevonden.

Endocrinopathieën.

Er zijn verschillende hormonen (bv. groeihormoon, cortisol, glucagon, epinefrine) die de werking van insuline tegenwerken. Overmatige hoeveelheden van deze hormonen (b.v. acromegalie, syndroom van Cushing, glucagonoom, feochromocytoom) kunnen diabetes veroorzaken. Dit treedt meestal op bij mensen met reeds bestaande stoornissen in de insulinesecretie, en hyperglykemie verdwijnt meestal wanneer de hormoonovermaat is verdwenen.

Somatostatinoom- en aldosteronoom-geïnduceerde hypokaliëmie kan diabetes veroorzaken, althans gedeeltelijk, door remming van de insulinesecretie. Hyperglykemie verdwijnt meestal na succesvolle verwijdering van de tumor.

Drug- of chemisch-geïnduceerde diabetes.

Veel geneesmiddelen kunnen de insulinesecretie belemmeren. Deze geneesmiddelen veroorzaken op zichzelf geen diabetes, maar kunnen bij personen met insulineresistentie diabetes doen ontstaan. In dergelijke gevallen is de classificatie onduidelijk omdat de volgorde of het relatieve belang van β-celdisfunctie en insulineresistentie onbekend is. Bepaalde toxinen zoals Vacor (een rattengif) en intraveneus pentamidine kunnen de pancreatische β-cellen blijvend vernietigen. Dergelijke geneesmiddelenreacties zijn gelukkig zeldzaam. Er zijn ook veel geneesmiddelen en hormonen die de insulinewerking kunnen belemmeren. Voorbeelden hiervan zijn nicotinezuur en glucocorticoïden. Bij patiënten die α-interferon toegediend krijgen, is diabetes vastgesteld die gepaard gaat met antilichamen tegen de eilandjescellen en, in bepaalde gevallen, een ernstig insulinetekort. De lijst in tabel 1 is niet allesomvattend, maar geeft de meer algemeen erkende door geneesmiddelen, hormonen of toxinen geïnduceerde vormen van diabetes weer.

Infecties.

Zekere virussen zijn in verband gebracht met de vernietiging van β-cellen. Diabetes komt voor bij patiënten met congenitale rodehond, hoewel de meeste van deze patiënten HLA- en immuunmarkers hebben die kenmerkend zijn voor type 1-diabetes. Daarnaast zijn coxsackievirus B, cytomegalovirus, adenovirus en bof betrokken bij het induceren van bepaalde gevallen van de ziekte.

Ongewone vormen van immuungemedieerde diabetes.

In deze categorie zijn er twee bekende aandoeningen, en andere komen waarschijnlijk ook voor. Het stiff-man syndroom is een auto-immuunaandoening van het centrale zenuwstelsel die wordt gekenmerkt door stijfheid van de axiale spieren met pijnlijke spasmen. Patiënten hebben meestal hoge titers van de GAD auto-antilichamen, en ongeveer een derde zal diabetes ontwikkelen.

Anti-insuline receptor antilichamen kunnen diabetes veroorzaken door binding aan de insuline-receptor, waardoor de binding van insuline aan zijn receptor in doelweefsels wordt geblokkeerd. In sommige gevallen kunnen deze antilichamen echter na binding aan de receptor als een insuline-agonist werken en daardoor hypoglykemie veroorzaken. Anti-insulinereceptor antilichamen worden soms aangetroffen bij patiënten met systemische lupus erythematosus en andere auto-immuunziekten. Evenals in andere gevallen van extreme insulineresistentie hebben patiënten met anti-insulinereceptorantilichamen vaak acanthosis nigricans. Vroeger werd dit syndroom insulineresistentie type B genoemd.

Andere genetische syndromen die soms met diabetes worden geassocieerd.

Veel genetische syndromen gaan gepaard met een verhoogde incidentie van diabetes mellitus. Deze omvatten de chromosomale afwijkingen van het syndroom van Down, het syndroom van Klinefelter, en het syndroom van Turner. Het syndroom van Wolfram is een autosomaal recessieve aandoening die wordt gekenmerkt door insuline-deficiënte diabetes en de afwezigheid van β-cellen bij autopsie. Verdere verschijnselen zijn diabetes insipidus, hypogonadisme, optische atrofie en neurale doofheid. Andere syndromen staan vermeld in tabel 1.

Gestationele diabetes mellitus (GDM)

GDM wordt gedefinieerd als elke graad van glucose-intolerantie met begin of eerste herkenning tijdens de zwangerschap. De definitie is van toepassing ongeacht of voor de behandeling insuline of alleen dieetaanpassing wordt gebruikt en ongeacht of de aandoening na de zwangerschap blijft bestaan. Zij sluit niet uit dat niet-herkende glucose-intolerantie kan zijn begonnen vóór of gelijktijdig met de zwangerschap. GDM compliceert ∼4% van alle zwangerschappen in de VS, wat resulteert in ∼135.000 gevallen per jaar. De prevalentie kan variëren van 1 tot 14% van de zwangerschappen, afhankelijk van de onderzochte populatie. GDM vertegenwoordigt bijna 90% van alle zwangerschappen die door diabetes worden gecompliceerd.

De verslechtering van de glucosetolerantie treedt normaal op tijdens de zwangerschap, met name in het derde trimester.

Impaired glucose tolerance (IGT) en impaired fasting glucose (IFG)

Het comité van deskundigen (1,2) heeft een tussengroep erkend van personen bij wie de glucosespiegels weliswaar niet aan de criteria voor diabetes voldoen, maar toch te hoog zijn om als normaal te worden beschouwd. Deze groep wordt gedefinieerd als personen met nuchtere plasmaglucose (FPG)-waarden ≥100 mg/dl (5,6 mmol/l) maar <126 mg/dl (7,0 mmol/l) of 2-uurswaarden in de orale glucosetolerantietest (OGTT) van ≥140 mg/dl (7,8 mmol/l) maar <200 mg/dl (11,1 mmol/l). De categorieën van FPG-waarden zijn dus als volgt:

• FPG <100 mg/dl (5,6 mmol/l) = normale nuchtere glucose;

• FPG 100-125 mg/dl (5,6-6,9 mmol/l) = IFG (verminderde nuchtere glucose);

• FPG ≥126 mg/dl (7.0 mmol/l) = voorlopige diagnose diabetes (de diagnose moet worden bevestigd, zoals hieronder beschreven).

De overeenkomstige categorieën wanneer de OGTT wordt gebruikt, zijn de volgende:

• 2-h postload glucose <140 mg/dl (7.8 mmol/l) = normale glucosetolerantie;

• 2-h postload glucose 140-199 mg/dl (7,8-11,1 mmol/l) = IGT (verminderde glucosetolerantie);

• 2-h postload glucose ≥200 mg/dl (11.1 mmol/l) = voorlopige diagnose van diabetes (de diagnose moet worden bevestigd, zoals hieronder beschreven).

Patiënten met IFG en/of IGT worden tegenwoordig aangeduid als patiënten met “pre-diabetes”, wat duidt op het relatief hoge risico voor de ontwikkeling van diabetes bij deze patiënten. In afwezigheid van zwangerschap zijn IFG en IGT geen klinische entiteiten op zich, maar eerder risicofactoren voor toekomstige diabetes en hart- en vaatziekten. Zij kunnen worden waargenomen als tussenstadia in elk van de in tabel 1 genoemde ziekteprocessen. IFG en IGT worden geassocieerd met het metabool syndroom, dat obesitas (vooral abdominale of viscerale obesitas), dyslipidemie van het hoge-triglyceriden- en/of lage-HDL-type, en hypertensie omvat. Vermeldenswaard is dat van medische voedingstherapie gericht op het bereiken van 5-10% verlies van lichaamsgewicht, lichaamsbeweging en bepaalde farmacologische middelen is aangetoond dat zij de ontwikkeling van diabetes bij mensen met IGT voorkomen of vertragen; het potentiële effect van dergelijke interventies op het verminderen van cardiovasculaire risico’s is tot op heden niet onderzocht.

Merk op dat veel personen met IGT in hun dagelijks leven euglykemisch zijn. Personen met IFG of IGT kunnen normale of bijna normale geglycosyleerde hemoglobinespiegels hebben. Personen met IGT vertonen vaak alleen hyperglykemie wanneer zij worden uitgedaagd met de orale glucosebelasting die in de gestandaardiseerde OGTT wordt gebruikt.