Inleiding
Diltiazem (DTZ) is een 1,5 benzothiazepine calciumkanaalblokker gesynthetiseerd in 1971 (H. Kugita et al., U. S. Pat. 3,562,257) die geclassificeerd is als een klasse III calciumkanaalblokker (De WHO commissie: Vanhoutte en Paoletti et al. (1987)) en als een klasse IV anti-aritmicum Vaughan en Williams (1984). DTZ werd gebruikt en wordt nog steeds voorgeschreven in de cardiovasculaire geneeskunde als: 1. een antianginal, 2. een antihypertensivum en 3. een antiaritmicum. Het geneesmiddel wordt gewoonlijk oraal toegediend voor de chronische behandeling van deze aandoeningen. Naast de klassieke kortwerkende formulering zijn verschillende formuleringen met langzame afgifte voor eenmaal daagse toediening op de markt. Intraveneuze formuleringen zijn ook beschikbaar voor gebruik in de spoedeisende geneeskunde.
Pharmacologische effecten:
Cardiovasculair: Vroege studies toonden aan dat DTZ het vermogen heeft om met hoge K+ concentraties of noradrenaline (NE) samengetrokken slagaders in vitro te ontspannen Kikkawa et al (1988) Nagao et al (1976). Het werd spoedig opgemerkt dat dit remmende effect meer uitgesproken was als de vaten werden gecontracteerd met hoge K+ concentraties dan met NE en dat het effect verdween in preparaten die werden ondergedompeld in oplossingen met hoge Ca++ concentraties (besproken in Cauvin et al (1983)). Deze bevindingen suggereren dat DTZ een vermindering van de intracellulaire Ca++ influx teweegbrengt Cauvin et al. (1982).
DTZ induceert cerebrale vaatverwijding bij verdoofde Rhesus apen en voorkomt 5-HT en PGF2 alpha geïnduceerde spasmen in de basilar arterie van de kat Murata et al. (1982). De antihypertensieve werking van diltiazem is aangetoond in verschillende experimentele modellen, zoals de spontaan-hypertensieve rat (SHR), renale hypertensieve en DOCA/saline ratten. Diuretisch effect van diltiazem werd waargenomen bij SHR Nagao et al (1982). Bij spontaan hypertensieve en Wistar Kyoto ratten werd ook waargenomen dat DTZ slechts minimale reflex tachycardie en zoutretentie induceert in vergelijking met andere calcium kanaal blokkers Narita et al (1983). Diltiazem verhoogt de collaterale stroom naar collateraal-afhankelijk myocard onder omstandigheden die onstabiele angina pectoris simuleren Nagao et al. (1975) Franklin et al. (1980). Het vermogen van DTZ om een negatief inotroop effect uit te oefenen werd in vitro aangetoond op de papillaire spieren van de kat en er werd ook vastgesteld dat dit effect meer uitgesproken is in de ischemische spieren. Deze gegevens suggereerden een rol voor DTZ als antianginaal geneesmiddel en de werkzaamheid van het geneesmiddel bij deze indicatie werd later aangetoond bij diermodellen van de ziekte Bush et al (1982). De antianginale werking van het geneesmiddel werd verklaard als het gevolg van verlaging van de myocardiale zuurstofbehoefte van gunstige hemodynamische veranderingen, en van de afname van transmembrane Ca++ fluxen tijdens ischemie en reperfusie Bush et al. (1982) Szekeres et al. (1985).
Een beschermend effect van DTZ op de door cardiale ischemie-reperfusie- of hypoxie/reoxygenatie veroorzaakte schade is gemeld Ichihara en Abiko (1983) Takeo et al (1988) Tanonaka et al (1999). Dit wordt toegeschreven aan de door het geneesmiddel veroorzaakte verzwakking van de Ca++ overbelasting Nishida et al. (1999) of het energiebesparende effect als gevolg van het negatieve inotrope effect Sakamoto et al. (2000). Aangezien L-cis-diltiazem, dat ten minste 30 maal minder krachtig is dan D-cis-diltiazem in het blokkeren van Ca++ -kanalen, een duidelijke cardioprotectieve activiteit heeft, is het onwaarschijnlijk dat de cardioprotectie afhankelijk is van CaV-kanaalblokkade.
Het is ook duidelijk aangetoond dat DTZ niet-vasculaire gladde spiercellen ontspant, zoals die van het maagantrum Ishikawa et al. (1985).
Zeer recentelijk hebben Ma et al. met behulp van een high-throughput functionele screening, (2007) ontdekt dat diltiazem een agonist is voor de menselijke ghreline (GHSR1a) receptor. Van de diltiazemmetabolieten waren N-demethyl-DTZ (MA), desacetyl-DTZ (M1) en desacetyl-N-demethyl-DTZ (M2) efficiënter en/of krachtiger dan diltiazem, terwijl M4 en M6 een zwakke agonistische activiteit vertoonden en de metabolieten M8 en M9 inactief waren. Gezien de bekende gunstige effecten van ghreline op de cardiovasculaire functie, waaronder verlaging van de vasculaire weerstand, vasodilatatie, toename van de microvasculaire doorstroming, toename van de linker ventrikel ejectiefractie en cardiale output, en cardioprotectie bij ischemie-reperfusieschade modellen, werpen deze resultaten een nieuw licht op het begrijpen van de farmacologie van diltiazem en kunnen ze de weg openen naar de ontwikkeling van diltiazemderivaten met hogere cardio-protectieve eigenschappen. Ook moet worden benadrukt dat de ontwikkeling van diltiazemderivaten die werken op ghrelinereceptoren ook interessant zou kunnen zijn voor niet-cardiovasculaire toepassingen, gezien de relevantie van dit peptide voor biologische functies zoals voedselinname of darmmotiliteit.
Neurologisch en gedragsmatig:
DTZ heft intracellulaire Ca++ oscillaties op in gekweekte corticale neuronen van ratten in vitro Wang en Gruenstein (1997) en remt het vrijkomen van neurotransmitters, opgewekt door verschillende stimuli zoals veratridine blootstelling in striatale plakjes van ratten Dobrev et al (1998); dit laatste effect lijkt afhankelijk te zijn van P-type CaV kanaal blokkade Dobrev et al (1999). DTZ heeft een anti-epileptische werking bij ratten met audiogene aanvallen De Sarro et al. (1988) en versterkt de anti-epileptische werking van fenytoïne De Sarro et al. (1992), maar in hoge concentraties induceert het aanvallen bij dieren en een bifasische epileptiforme activiteit met ictale uitbarstingen gevolgd door een langdurige depressie in de CA1-regio van acute hersenplakken Popoli et al. (1991). Een mogelijke rol voor DTZ in de bescherming van neuronen tegen ischemische schade werd voorgesteld Paquet-Durand et al. (2006). Wanneer DTZ intraperitoneaal wordt geïnjecteerd, verhoogt het de depressieve symptomen die worden opgeroepen in de gedragsmatige wanhoopstest bij muizen Srivastava en Nath (2000). In tegenstelling tot deze waarneming is gerapporteerd dat DTZ de angst vermindert die zich ontwikkelt tijdens de plus doolhof test bij ratten die chronisch ethanol, diazepam Pucilowski en Kostowski (1991) of nicotine hebben aangenomen Biala en Weglinska (2005). In overeenstemming met een anxiolytisch effect van de drug, is waargenomen dat DTZ de angst en de motorische stoornis veroorzaakt door isolatie bij ratten vermindert Jankowska et al (1991).
DTZ micro-injecties in de ventrale nucleus accumbens vergemakkelijken het vermogen van een subdrempelige dosis cocaïne om plaatsvoorkeuren vast te stellen Chartoff et al (2006). Er is ook gerapporteerd dat DTZ bij ratten morfine analgesie versterkt, maar dit effect lijkt tenminste gedeeltelijk afhankelijk te zijn van een farmacokinetische interactie tussen deze twee middelen Maeda e.a. (2002) Shimizu e.a. (2004).
TZ intranasale toediening vermindert de voedselinname en vermindert de gewichtstoename bij ratten Amer en Maher (2005).