De werkingsmechanismen van geneesmiddelen die de dopaminetransmissie beïnvloeden, worden getoond in Fig. 1. Veel geneesmiddelen beïnvloeden de dopamineoverdracht rechtstreeks door de receptoren te blokkeren of te stimuleren. Zo zijn antipsychotica dopamine-antagonisten, terwijl bromocriptine, gebruikt bij de behandeling van hyperprolactinemie en de ziekte van Parkinson, een dopamine-agonist is.
Een aantal klinisch belangrijke geneesmiddelen werkt indirect, bijv. levodopa, dat wordt omgezet in dopamine, of amfetamine, dat dopamine vrijmaakt uit de eindvoorraad. Andere drugs verhogen de synaptische dopamineconcentratie door de opname of het metabolisme ervan te blokkeren. Cocaïne is bijvoorbeeld een krachtige remmer van de dopamine-heropname-transporter en dit zou de basis kunnen zijn van de verslavende eigenschappen ervan. Anderzijds verhoogt selegiline, een MAO-B-remmer, de dopamineconcentraties door de afbraak ervan te remmen.
| Table 1 Effects mediated by dopamine receptor subfamilies which have therapeutic potential (see text for more detail) |
|||
| Receptor subfamily | Location | Action | Therapeutic potential |
| Central | |||
| D1 and D2 | substantia nigra and striatum | motor control | agonists – Parkinson’s disease |
| D1 and D2 | limbic cortex and associatedstructures | information processing | antagonists – schizophrenia |
| D2 | anterior pituitary | inhibits prolactin release | agonists – hyperprolactinaemia |
| Peripheral | |||
| D1 | blood vessels | vasodilatation | agonists – congestive |
| D1 | proximal tubule cells | natriuresis | heart failure and |
| D2 | sympathetic nerve terminals | decreases release | hypertension |
Regardless of the mechanism of action of these drugs, the end effect is determined by the interaction of dopamine with its receptors, which in turn is dependent on the localisation and characteristics of the receptors involved (Table 1). Much research has focused on these two features to explain the many central and peripheral effects of dopamine.
Central dopaminergic pathways
Techniques to define dopaminergic neurons (which synthesise and release dopamine) and localise dopamine receptors have identified 8 distinct dopamine pathways in the brain (Fig. 2). Twee van deze routes hebben grote belangstelling getrokken wegens hun mogelijke betrokkenheid bij pathologische processen:
- de nigrostriatale route die van de substantia nigra naar het striatum (caudatus en putamen) loopt, het gebied dat betrokken is bij de controle van de motoriek. Degeneratie van de dopaminerge neuronen van de nigrostriatale baan wordt in verband gebracht met de motorische symptomen van de ziekte van Parkinson, d.w.z. bradykinesie, tremor en rigiditeit.
- de mesolimbische en mesocorticale routes die van het ventrale tegmentale gebied naar respectievelijk de limbische gebieden en de limbische cortex projecteren, gebieden die in verband worden gebracht met cognitie en emotionaliteit. Er zijn aanwijzingen dat overactiviteit van dopamine neurotransmissie in de mesolimbische pathway ten grondslag kan liggen aan de positieve symptomen van schizofrenie, d.w.z. denkstoornissen, wanen en hallucinaties.
Dopamine receptor subtypes
De effecten van dopamine kunnen niet allemaal worden verklaard door interactie met een enkele receptor. Dit heeft geleid tot de indeling van dopamine-receptoren in D1- en D2-subtypen, gebaseerd op fysiologische of biochemische reacties. D1-receptoren stimuleren, terwijl D2-receptoren de adenylyl-cyclase-activiteit verminderen of niet veranderen. (Adenylyl cyclase is het enzym dat adenosinetrifosfaat omzet in cyclisch adenosinemonofosfaat, dat de postsynaptische reactie op dopamine bewerkstelligt). De ontwikkeling van agonisten en antagonisten die selectief zijn voor elk subtype volgde, waardoor hun lokalisatie en functie konden worden onderzocht. Hoewel de D1/D2-classificatie aanvankelijk de meeste effecten van dopamine leek te verklaren, rezen bij nader onderzoek vragen over de adequaatheid ervan.
De laatste twee jaar is deze situatie gedeeltelijk opgelost door de toepassing van moleculair-biologische technieken die hebben geleid tot de identificatie van 5 farmacologisch verschillende dopaminereceptorsubtypen, D1, D2, D3, D4, D5. Deze subtypes behoren tot een superfamilie van receptoren (die alfa- en bèta-adrenoceptoren en muscarine-receptoren omvat) die structureel worden gekenmerkt door de aanwezigheid van 7 membraanoverspannende gebieden (transmembraandomeinen) die de dopaminebindingsplaats vormen (Fig. 3). De D1 en D5 receptoren worden geclassificeerd als leden van de D1 subfamilie omdat zij 80% overeenkomst (homologie) vertonen van de aminozuursequenties in de transmembraandomeinen. Omdat ook de D2-, D3- en D4-receptoren een aanzienlijke homologie vertonen, worden zij ingedeeld bij de D2-subfamilie. De twee subfamilies verschillen in homologie in de transmembraandomeinen en dit verschaft een structurele basis voor hun farmacologische selectiviteit.
Dopamine receptoren
D1 receptor subfamilie – D1 en D5 receptor subtypes
D2 receptor subfamilie – D2, D3 en D4 receptor subtypes
Hoewel de moleculaire biologie de identificatie en lokalisatie van dopamine receptor subtypes heeft vergemakkelijkt, wacht de opheldering van hun functies op de ontwikkeling van geneesmiddelen die selectief bepaalde subtypes activeren of blokkeren. Hoewel er enige vooruitgang is geboekt bij de identificatie van selectieve geneesmiddelen, is deze voornamelijk beperkt gebleven tot een herbeoordeling van het farmacologische profiel van bestaande geneesmiddelen.
D2-receptorsubfamilie
Lokalisatie en functies
Postsynaptische D2-receptoren zijn aanwezig in dopaminerge projectiegebieden zoals het striatum, limbische gebieden (nucleus accumbens, olfactorische tuberkel), hypothalamus en hypofyse. D2-receptoren bevinden zich ook presynaptisch in de substantia nigra pars compacta, de ventrale tegmentale zone en het striatum, waar zij de afgifte van dopamine remmen.
Activering van de striatale D2-receptorsubfamilie bij ratten leidt tot een gedragssyndroom dat bekend staat als stereotypie, bestaande uit repetitief snuffelen en knagen, gepaard gaande met een toename van de activiteit van de dieren. Het repetitieve gedrag dat bij mensen wordt waargenomen na inname van amfetamine kan een soortgelijke neurochemische basis hebben. Blokkade van de striatale D2-receptorsubfamilie leidt daarentegen tot een duidelijke toename van spierstijfheid bij ratten en een Parkinson-achtig syndroom bij mensen. Bij zowel ratten als mensen leidt toediening van een D2-antagonist tot een snelle en sterke toename van de prolactine-afgifte door de voorste hypofyse, omdat de remming van de prolactine-afgifte door dopamine wordt geblokkeerd.
De D3- en D4-subtypes zijn veel minder talrijk dan het D2-subtype en hebben een andere distributie. D3-receptoren bevinden zich voornamelijk in limbische gebieden, met lage concentraties in het striatum, terwijl D4-receptoren worden aangetroffen in de frontale cortex, de amygdala, het midden van de hersenen en de medulla. De effecten die door deze receptoren worden gemedieerd zijn niet bekend, hoewel een autoreceptor (presynaptische) rol is gesuggereerd.
Implicaties voor therapie
De effecten van dopamine agonisten en antagonisten zijn afhankelijk van hun selectiviteit. Selectieve middelen beïnvloeden één subtype overwegend en zullen daarom naar verwachting minder bijwerkingen hebben dan niet-selectieve middelen, die een breder werkingsspectrum hebben. Een beschouwing van de D2 subfamilie illustreert de potentiële therapeutische voordelen van de ontwikkeling van selectieve geneesmiddelen.
De D2 receptor subfamilie is betrokken bij de positieve symptomen van schizofrenie, door de waarneming dat de klinische potentie van antipsychotische geneesmiddelen gerelateerd is aan hun affiniteit voor de D2, en niet D1, receptor subfamilie. Omdat receptoren van de D2-subfamilie echter zowel in limbische als in striatale gebieden worden aangetroffen, resulteert blokkade ervan respectievelijk in de gewenste vermindering van psychose en in het ongewenste optreden van Parkinson-achtige bijwerkingen. Blokkade van D2-receptoren die de prolactine-afgifte remmen, resulteert in verhoogde plasma prolactine-concentraties.
De recente klonering en identificatie van de D3-receptor heeft de belangstelling getrokken. De lokalisatie van deze receptor in de limbische gebieden suggereert dat hij een rol zou kunnen spelen bij cognitieve en emotionele functies en dus een belangrijk doelwit zou kunnen zijn voor de behandeling met antipsychotica. Deze hypothese wordt ondersteund door de bevindingen dat antipsychotica waarvan men dacht dat ze selectief waren voor D2-receptoren (raclopride en pimozide), evenals niet-selectieve antipsychotica (flupenthixol en chloorpromazine) en de atypische drug clozapine, allemaal interageren met D3-receptoren. Als blokkade van D3-receptoren betrokken is bij antipsychotische effecten, dan kunnen selectieve D3-antagonisten een antipsychotische behandeling mogelijk maken die vrij is van motorische en hormonale bijwerkingen. Omgekeerd zou het gebruik van dopamine-agonisten die vrij zijn van D3-activiteit bij de ziekte van Parkinson de incidentie van psychose-achtige bijwerkingen moeten verminderen.
Het meest recent ontdekte lid van de D2-subfamilie, de D4-receptor, staat om soortgelijke redenen ook in de belangstelling. Van bijzonder belang zijn de bevindingen van een postmortaal onderzoek waaruit bleek dat de binding van D4-receptoren in de hersenen van mensen met de diagnose schizofrenie 6 keer hoger was dan bij mensen met een controlegroep. Clozapine heeft een 10-voudig grotere affiniteit voor de D4 dan voor de D2-receptor en dit zou de basis kunnen zijn van de antipsychotische werking. Het gebrek aan extrapiramidale bijwerkingen van Clozapine kan verband houden met het feit dat slechts lage niveaus van D4 receptoren worden gevonden in het striatum.
D1 receptor subfamilie
Lokalisatie en functies
De D1 receptor verschilt structureel van de D2 op verschillende manieren (Fig. 3). De distributie van D1 receptoren komt overeen met de projectie gebieden van dopaminerge neuronen. Zo worden de grootste hoeveelheden D, receptoren gevonden in het striatum, de nucleus accumbens en de olfactorische knobbel. De effecten van D1 receptoren bij de mens zijn onduidelijk, hoewel D1 agonisten bij proefdieren intens poets- en kauwgedrag teweegbrengen.
Ook de functie van de recent gekloonde D5 receptor is onbekend. Hij is minder talrijk dan de D1 receptor en heeft een andere verdeling in de hersenen, met de hoogste concentraties in de hippocampus en de hypothalamus, met lagere hoeveelheden in het striatum en de frontale cortex.
Interessant is dat in experimentele studies, de effecten gemedieerd door receptoren van de D2 receptor subfamilie afhankelijk zijn van gelijktijdige stimulatie van de D1 receptor subfamilie en dat dus een “faciliterende” functie is toegeschreven aan de D1 receptor subfamilie. De neurochemische basis van dit “stimulerende” effect van de D1-receptor op D2-gemedieerde acties is onduidelijk, maar houdt geen verband met veranderingen in adenylyl-cyclase activiteit. Een gevolg van deze complexe interactie is dat, aangezien extrapiramidale bijwerkingen zowel door D1- als door D2-antagonisten kunnen worden veroorzaakt, pogingen om de incidentie ervan te verminderen door antagonisten met meer D1-activiteit te gebruiken, niet succesvol zijn geweest. Omgekeerd kan de betrokkenheid van D1-receptoren bij de motorische controle verklaren waarom de D2-agonist bromocriptine doeltreffender is wanneer hij samen met levodopa wordt toegediend (aangezien dopamine D1- en D2-activiteit heeft) bij de behandeling van de motorische symptomen van de ziekte van Parkinson.
Perifere dopaminereceptoren
Perifere dopaminereceptoren mediëren een verscheidenheid aan effecten, waaronder veranderingen in de doorbloeding, glomerulaire filtratiesnelheid, natriumuitscheiding, catecholamine-afgifte en inotropische effecten op het hart.
Lokalisatie en functies
i. D1 subfamilie
D1 receptoren zijn gelokaliseerd op vaten in de cerebrale, coronaire, renale en mesenterische bedding en de miltader arterie. Activering leidt tot vaatverwijding. Zij zijn ook aangetoond op verschillende plaatsen in de nier, met inbegrip van de binnenste en buitenste medulla, de glomeruli en de proximale convoluole tubuli, waar hun activering de uitscheiding van natrium en water verhoogt. Recente kloneringsstudies hebben bevestigd dat zowel D1- als D2-receptorsubtypes die in de hersenen tot expressie komen, ook in de nieren tot expressie komen.
ii. D2-subfamilie
D2-receptoren zijn aangetroffen in hart, mesenteriumslagader, nieren en bijniermerg. D2-receptoren bevinden zich op sympathische zenuwuiteinden en veroorzaken vaatverwijding door de vrijmaking van noradrenaline te remmen. Er zijn twee populaties van D2-receptoren geïdentificeerd, waarvan er één wordt geacht dezelfde te zijn als de centrale D2-receptor. RNA voor de D3 receptor is gevonden in de nieren, maar bevestiging van de overeenkomsten tussen de centrale en perifere D2 subfamilies wacht op de resultaten van verdere kloneringsstudies.
Therapeutische implicaties
Dopamine speelt een belangrijke rol in de cardiovasculaire regulatie door zijn effecten op de bloedvaten en zijn werking op de nieren, hoewel zijn centrale rol in de bloeddrukbeheersing onopgelost blijft. Het bewijs dat dopamine werkt als een intrarenaal natriuretisch hormoon en dat de vorming van intrarenaal dopamine defect is bij essentiële hypertensie is van bijzonder belang. Dit heeft geleid tot het zoeken naar geneesmiddelen die selectief perifere D1-receptoren stimuleren om hypertensie en congestief hartfalen te behandelen. Hoewel dit doel nog niet bereikt is, heeft het gebruik van D1 agonisten zoals fenoldopam meer inzicht verschaft in de rol van dopamine in de periferie en de weg geëffend voor de ontwikkeling van toekomstige geneesmiddelen.
Conclusie
Het afgelopen decennium heeft een schat aan nieuwe informatie opgeleverd over de werking van dopamine in de hersenen en de periferie, en heeft de rol van dopamine in uiteenlopende ziektebeelden als schizofrenie, de ziekte van Parkinson en essentiële hypertensie vastgesteld. Meer recentelijk heeft de toepassing van moleculair-biologische technieken het bestaan van ten minste vijf subtypes dopaminereceptoren aan het licht gebracht, waardoor een beter inzicht wordt verkregen in de diversiteit van de werking van dopamine. De weg is nu vrij voor de ontwikkeling van geneesmiddelen die selectief zijn voor bepaalde receptorsubtypen, die kunnen worden gebruikt om de functie van receptorsubtypen op te helderen en aandoeningen van de dopaminefunctie te behandelen.
Volgende informatie
Andersen PH, Gingrich JA, Bates MD, Dearry A, Falardeau P, Senogles SE, et al. Dopamine receptor subtypen: voorbij de D1/D2 classificatie. Trends Pharmacol Sci 1990; 11:231-6. Commentaar in: Trends Pharmacol Sci 1990; 11:357.
Kuhar MJ, Ritz MC, Boja JW. De dopamine-hypothese van de versterkende eigenschappen van cocaïne. Trends Neurosci 1991; 14:299-302.
Lee MR. Dopamine and the kidney: ten years on . Clin Sci 1993;84:357-75.
Sibley DR, Monsma FJ Jr. Molecular biology of dopamine receptors. Trends Pharmacol Sci 1992;13:61-9.