Early nucleus basalis van Meynert degeneratie voorspelt cognitieve achteruitgang bij ziekte van Parkinson

Dit wetenschappelijk commentaar verwijst naar ‘In vivo cholinergic basal forebrain atrophy predicts cognitive decline in de novo Parkinson’s disease’ van Ray et al. (doi:).

Dementie treft uiteindelijk tot 75% van de patiënten met de ziekte van Parkinson, en is geassocieerd met significant verhoogde morbiditeit (Gratwicke et al., 2015). Milde cognitieve stoornissen zijn al vroeg in de ziekte detecteerbaar, en kunnen conversie naar Parkinson dementie (PDD) voorspellen, hoewel dit variabel is (Goldman et al., 2014). Deze heterogeniteit geeft aanleiding tot verschillende problemen. Ten eerste is het moeilijk om nauwkeurige prognostische informatie te geven aan patiënten over hun risico op cognitieve achteruitgang. Ten tweede hebben veel medicijnen die worden gebruikt voor motorische symptoombestrijding bij de ziekte van Parkinson cognitieve bijwerkingen, en dit gebrek aan nauwkeurige prognosticatie maakt het voor de clinicus moeilijk om te weten bij welke patiënten deze moeten worden vermeden. Ten derde is het moeilijk om patiënten op de juiste wijze te stratificeren voor opname in therapeutische trials om te trachten progressie naar dementie te voorkomen. Recente inspanningen hebben aangetoond dat een model dat leeftijd, de aanwezigheid van anosmie en REM-slaapstoornis, niveaus van amyloïd-β in CSF en abnormale DAT-beeldvorming combineert, het optreden van cognitieve stoornissen op 2 jaar bij de novo patiënten met goede nauwkeurigheid kan voorspellen (Schrag et al., 2017). Een goed toegankelijke niet-invasieve biomarker zou echter een welkome aanvulling zijn. Bovendien, ondanks de sterke bijdrage van cholinerge disfunctie aan de pathogenese van cognitieve achteruitgang bij de ziekte van Parkinson (Candy et al., 1983), ontbreekt een maat die dit weerspiegelt in de huidige voorspellende modellen. In dit nummer van Brain pakken Ray en collega’s deze beide kwesties aan door gedetailleerde stereotactische mapping van cholinerge kernen te combineren met MRI-morfometrie om aan te tonen dat vroege degeneratie van de nucleus basalis van Meynert (NBM) in de novo patiënten met de ziekte van Parkinson geassocieerd is met een verhoogd risico op cognitieve achteruitgang op maximaal 5 jaar (Ray et al, 2017).

De NBM is een van meerdere overwegend cholinerge kernen gelegen in de basale voorhersenen, naast het mediale septum, en de verticale en horizontale ledematen van de diagonale band van Broca (Gratwicke et al., 2013). De NBM levert de belangrijkste bron van cholinerge innervatie naar de cortex, en degeneratie van deze structuur wordt al lang geïmpliceerd in de pathofysiologie van PDD, evenals de ziekte van Alzheimer (Candy et al., 1983; Gratwicke et al., 2013). Bijgevolg is structurele beeldvorming van het basale voorhersenengebied onderzocht als biomarker van cognitieve achteruitgang bij de ziekte van Parkinson (Choi et al., 2012). Echter, moeilijkheden bij het nauwkeurig afbakenen van de anatomie van de NBM tussen de drukke kernen binnen deze regio hebben het nut van deze aanpak beperkt.

Ray et al. combineerden recente vooruitgang in stereotactische mapping met voxel-gebaseerde morfometrie om een veel gedetailleerdere analyse van basale voorhersenen structuren mogelijk te maken dan eerder mogelijk was. Het proces omvatte het extraheren van grijze stof volumes voor deze individuele kernen uit MRI hersenbeelden volgens een stereotactische kaart van de basale voorhersenen afgeleid van een gezond referentiepersoon. Volumetrische berekeningen van individuele cholinerge kernen werden vervolgens uitgevoerd, gecorrigeerd voor de hoofdomvang van de proefpersoon.

De auteurs gebruikten gegevens van het Parkinson Progression Markers Initiative-een grote cohortstudie van goed gekarakteriseerde de novo patiënten en controles, met longitudinale beeldvorming, klinische en cognitieve beoordelingsgegevens tot 5 jaar sinds de inschrijving. Zij pasten hun nieuwe methodologie eerst toe op MRI-scans van 76 controlepersonen om normatieve gegevens af te leiden, en vervolgens op baseline beeldvormingsgegevens van 168 patiënten met de ziekte van Parkinson. De normatieve gegevens van de controles werden gebruikt om lineaire regressiemodellen te construeren en te valideren om volumes van afzonderlijke cholinerge basale voorhersenkernen te voorspellen op basis van het totale intracraniële volume en de leeftijd van een individuele proefpersoon. Vervolgens gebruikten zij deze modellen om de verwachte volumes van de cholinerge kernen te berekenen voor elke individuele patiënt, en vergeleken deze met de werkelijk gemeten volumes. De patiënten bij wie het volume van ten minste één cholinerge basale voorhersenkern ten minste één standaarddeviatie lager was dan verwacht, werden geclassificeerd als patiënten met basale voorhersenen atrofie op baseline, terwijl de anderen werden geclassificeerd als intact.

In de primaire analyse werd regressiemodellering gebruikt om te testen of er een verband bestond tussen individuele cholinerge kernen bij aanvang en verandering in score op de MoCA (Montreal Cognitive Assessment, een test van globale cognitieve vaardigheden) na 2 jaar, waarbij werd gecorrigeerd voor ziekteduur, leeftijd, geslacht en MoCA-score op de uitgangswaarde. Bij patiënten met de ziekte van Parkinson was NBM-atrofie op baseline – in het bijzonder atrofie in de posterieure subsector (gelabeld als ‘Ch4p’ – een significante voorspeller van afname in MoCA-scores, terwijl atrofie in andere cholinerge basale voorhersenkernen dat niet was. Bovendien toonde Cox proportionele hazards modellering aan dat patiënten met NBM atrofie bij aanvang een 3.5 maal groter risico hadden op het ontwikkelen van een milde cognitieve stoornis of dementie gedurende 5 jaar follow-up in vergelijking met patiënten zonder atrofie. Deze resultaten identificeren mogelijk de eerste in vivo cholinerge biomarker van cognitieve achteruitgang bij de ziekte van Parkinson, die ook meetbaar is met behulp van algemeen beschikbare 3 T MRI. Echter, slechts enkele van de patiënten met NBM atrofie bij aanvang voldeden aan de diagnostische criteria voor PDD na 5 jaar, terwijl anderen slechts voldeden aan de criteria voor milde cognitieve stoornis. Aangezien deze laatste toestand niet noodzakelijk een voorbode is van dementie bij alle patiënten (Goldman et al., 2014), is verdere longitudinale follow-up nodig om te bepalen of baseline NBM-atrofie kan worden beschouwd als een voorspellende biomarker voor milde cognitieve stoornissen alleen, of ook voor toekomstige PDD. In het licht hiervan stoppen Ray et al. met het berekenen van de sensitiviteit, specificiteit of positief voorspellende waarde van baseline NBM-atrofie voor toekomstige cognitieve stoornissen of dementie bij de ziekte van Parkinson, en dit zal duidelijk een aandachtspunt zijn voor toekomstig werk.

Deze resultaten dienen ter versterking van de reeds lang bestaande opvatting dat degeneratie specifiek voor de NBM een belangrijke pathofysiologische gebeurtenis is in de pathogenese van cognitieve achteruitgang bij de ziekte van Parkinson. In het bijzonder is het interessant dat atrofie in Ch4p, de posterieure subsector van de NBM, significant de algehele cognitieve achteruitgang voorspelt na 2 jaar, maar dat na 5 jaar het degeneratie van de kern als geheel is die geassocieerd is met cognitieve achteruitgang in plaats van Ch4p alleen. Dit suggereert dat Ch4p de plaats zou kunnen zijn waar het degeneratieve proces begint, alvorens zich uit te breiden naar de rest van de celkern. Door toepassing van dezelfde methodologie hebben de auteurs eerder een vergelijkbaar verband gevonden tussen Ch4p atrofie en cognitieve achteruitgang bij patiënten met de vroege ziekte van Alzheimer (Grothe et al., 2010), waardoor het argument dat NBM degeneratie een gemeenschappelijk pathofysiologisch substraat is tussen de twee ziekten kracht wordt bijgezet (Gratwicke et al, 2013).

Ten slotte voerden Ray et al. verdere regressiemodellering uit om de relatie te onderzoeken tussen NBM atrofie op baseline en achteruitgang op specifieke cognitieve tests gedurende de 5 jaar van follow-up, waarbij werd gecorrigeerd voor globaal grijs stof volume, leeftijd, geslacht en ziekteduur. Zij vonden dat, terwijl alle patiënten homogeen achteruitgingen op de cijfer symbool taak (een test van aandacht en executieve functie) gedurende de follow-up periode, de patiënten met NBM atrofie op baseline significant sneller achteruitgingen dan degenen zonder op de Hopkins Verbal Learning Test (een test van onmiddellijke en uitgestelde verbale herinnering en herkenning) en semantische vloeiendheid (een test van eerder geleerde feitelijke informatie, evenals taal). We hebben eerder in dit tijdschrift betoogd dat degeneratie van de NBM bij de ziekte van Parkinson een grotere rol speelt bij tekorten in geheugen/semantische verwerking dan bij executieve disfunctie (Gratwicke et al., 2015), en deze resultaten ondersteunen deze theorie. Bovendien zijn semantische vloeiendheidstekorten in de vroege ziekte van Parkinson een significante voorspeller van latere dementie (Williams-Gray et al., 2009), waardoor het bewijs voor een mechanistisch verband tussen NBM-atrofie en progressie naar PDD wordt versterkt.

De belangrijkste kracht van deze studie is dat de auteurs cholinerge structuren van de basale voorhersenen hebben gedefinieerd volgens een goed gedefinieerde stereotactische kaart, die alle individuele kernen nauwkeurig afbakende, waardoor volumetrische analyse van ongekend detail mogelijk werd. Naast beeldvormingsparameters zou het echter nuttig zijn na te gaan of bijkomende fenotypische informatie (bv. tremor predominantie) of genotypering hun voorspellend model zou kunnen verfijnen. Eerder werk heeft ook sterke verbanden aangetoond tussen cholinerge neurodegeneratie bij de ziekte van Parkinson, cognitieve achteruitgang, verslechtering van loop- en evenwichtsproblemen en neuropsychiatrische symptomen zoals visuele hallucinaties (Fling et al., 2013; Gratwicke et al., 2015), en het zou interessant zijn om de relaties te onderzoeken tussen NBM-atrofie in dit cohort en hun longitudinale beoordelingen van deze klinische symptomen.

Dus hoe zouden de resultaten van deze studie kunnen helpen bij de kwesties die aan het begin van dit artikel zijn geïdentificeerd? We bevinden ons in een tijdperk van gepersonaliseerde geneeskunde en bij klinisch beheer moet zoveel mogelijk rekening worden gehouden met prognostische gegevens: detectie van normale NBM-volumes op een baseline MRI-scan kan nuttig zijn om een patiënt met de ziekte van Parkinson gerust te stellen dat hij een lager risico heeft op toekomstige cognitieve achteruitgang. Aan de andere kant moet met de opsporing van vroege NBM-atrofie voorzichtig worden omgegaan om te voorkomen dat de depressie verergert, maar moet deze opsporing op een proactieve manier worden gebruikt, zodat aanvullende maatregelen gerechtvaardigd worden; bijvoorbeeld het vermijden van medicatie met cognitieve bijwerkingen, vroegtijdig gebruik van acetylcholinesteraseremmers en misschien een alternatieve kijk op het risico bij het overwegen van proeven die relevant zijn voor de wijziging van de ziekte. Ten slotte zal, vanuit het oogpunt van onderzoek, de detectie van vroege NBM-atrofie bij patiënten met de ziekte van Parkinson helpen bij de juiste stratificatie in klinische trials gericht op het voorkomen van progressie naar PDD.

Funding

T.F. receives funding from the Brain Research Trust, Michael J Fox Foundation, European Union FP-7 and John Black Charitable Foundation. UCL/UCLH is funded in part by the Department of Health NIHR Biomedical Research Centres funding scheme.