Zo ver terug als Plato en Aristoteles, geloofden mensen dat onze herinneringen fysieke dingen moesten zijn die ergens in de hersenen werden opgeslagen. Maar pas in de moderne tijd hebben we veel geleerd over wat dit iets is. Eerst kreeg het iets een naam: geheugen engram. Toen de kennis toenam over wat er gebeurt in neuronen en hun synapsen als ze actief worden in leren en herinneren, werd het duidelijk dat leergebeurtenissen die konden worden herinnerd chemische en fysische veranderingen veroorzaakten in de verbindingen (synapsen) tussen neuronen die deelnamen aan de leerervaring.
Deelnemende neuronen laten nieuwe dendritische vertakkingen groeien (die stekels worden genoemd), en de synapsen op die stekels vergroten, en hun neurotransmittersystemen worden versterkt. Deze veranderingen vormen het engram. In de begindagen van de neurowetenschap geloofden wetenschappers dat leerervaringen bepaalde delen van de hersenen toewijzen of aantrekken om het geheugen vast te houden. Een experimentator, Karl Lashley, leerde bepaalde taken aan proefdieren en vernietigde vervolgens, onder verdoving, verschillende delen van de neocortex in de hoop uit te vinden waar de herinnering was opgeslagen. Hij kon geen specifieke opslagplaats vinden. Wat hij wel ontdekte was dat hoe uitgebreider hij de corticale laesies maakte, hoe groter de kans was dat hij de herinnering kon wissen. Met andere woorden, de herinnering aan een bepaalde ervaring leek te worden gedeconstrueerd en verdeeld over verschillende regio’s.
Toen kwamen er kwantitatieve EEG-studies door E. Roy John, waarin hij de locatie van elektrische opgewekte hersenresponsen in verschillende delen van de cortex bijhield tijdens leerervaringen. Hij zag dat een bepaalde leerervaring elektrische reacties teweegbracht in verschillende delen van de cortex, wat opnieuw wijst op een deconstructie en distributie van geheugen-engrammen. Dit bracht hem tot de beroemde uitspraak: “Geheugen is niet een ding op een plaats, maar een proces in een populatie.”
Wel, we weten dat dit een beetje een overdrijving is. Er bestaat zoiets als een geheugen-engram dat op specifieke plaatsen wordt opgeslagen. Niettemin is er een distributieproces voor het creëren van het engram op meerdere plaatsen en voor het orkestreren daarvan in gelijktijdige en gecoördineerde activiteit tijdens het terugroepen van de herinnering.
Moderne genetische manipulatie en neuron-kleuringstechnologie bieden krachtige nieuwe hulpmiddelen om de neuronen te onderzoeken die deelnemen aan het samenvoegen van de neurale circuits-betrokken engrammen. Er zijn nu manieren om engrammen af te beelden en te manipuleren op het niveau van neuronale ensembles. Verschillende lijnen van bewijs tonen aan dat engram neuronen histologisch kunnen worden gezien en geëvalueerd onder verschillende experimentele benaderingen.
Bijvoorbeeld, histologische vlekken die neuronen onthullen die geactiveerd zijn door een leerervaring tonen aan dat ze ook actief zijn tijdens het ophalen van het geheugen van die ervaring. Ten tweede blijkt uit loss-of-function studies dat het niet goed functioneren van engram neuronen na een ervaring het ophalen van herinneringen nadien belemmert.
De basisaanpak die onderzoekers in het lab van Susumu Tonegawa gebruikten was muizen te leren niet in een kamer te lopen waarin ze een milde elektrische schok zouden krijgen. Neuronen die geactiveerd worden door deze angstconditionering fluoresceren in immunohistologische kleuring van plakjes hersenen van muizen die op verschillende tijdstippen na het leren worden opgeofferd. Dit onthult een geheugen engram dat zich bevindt in geselecteerde neuronen in de amygdala (die angstinformatie verwerkt), in de hippocampus (die kortetermijngeheugen omzet in langeretermijngeheugen), en in meerdere regio’s van de neocortex (die langetermijngeheugen vasthoudt in de vorm van verbeterde synaptische capaciteit). Sommige van deze cellen fluoresceren nog steeds wanneer ze vele dagen later worden onderzocht, wat aangeeft dat ze deel zijn gaan uitmaken van een ensemble van engram neuronen die een relatief blijvende representatie van de oorspronkelijke geleerde ervaring bevatten.
Andere muizen werden genetisch gemanipuleerd zodat engramcellen zouden fluoresceren en geactiveerd zouden worden wanneer ze werden blootgesteld aan een licht dat werd afgegeven via microvezel-optische kabels die chirurgisch in verschillende regio’s van de neocortex waren geïmplanteerd. Zulke lichtstimulatie van engramcellen bevestigde hun engramstatus omdat de lichtstimulatie alleen het eerder aangeleerde gedrag (bevriezen op zijn plaats, in plaats van de shockkamer binnen te gaan) activeerde. Een belangrijke bevinding was dat engram neuronen in de prefrontale cortex “stil” waren kort na het aanleren – ze konden bevriezingsgedrag in gang zetten wanneer ze kunstmatig werden geactiveerd door licht dat werd toegediend via chirurgisch geïmplanteerde optische vezeldraden, maar ze vuurden niet tijdens het op natuurlijke wijze oproepen van herinneringen. Met andere woorden, het geheugengram werd meteen op alle drie de plaatsen (amygdala, hippocampus en neocortex) gevormd, maar de engramcellen in de neocortex moesten in de loop van de tijd rijpen om volledig functioneel te worden.
In de volgende twee weken werden de engramneuronen in de neocortex geleidelijk rijper, zoals blijkt uit veranderingen in hun anatomie en fysiologische activiteit. Tegen het einde van diezelfde periode werden de hippocampale engramcellen stil en werden ze niet langer gebruikt voor de natuurlijke herinnering. Op dat moment konden de muizen zich de gebeurtenis op natuurlijke wijze herinneren, zonder activering van neocorticale cellen door vezeloptisch licht. Sporen van de herinnering bleven echter in de hippocampus achter, omdat reactivering van die hippocampale neuronen met licht de dieren ertoe aanzette te bevriezen.
De in het verleden heersende opvatting was dat leerervaringen tijdelijk worden vastgehouden in circuits in de hippocampus en dan later worden geëxporteerd naar andere delen van de hersenen voor definitieve opslag. Zowel vroeger als nu wijst alles erop dat de hippocampus van cruciaal belang is voor de vorming van duurzame herinneringen aan ervaringen die geen betrekking hebben op motorisch leren, maar de mechanismen waren onzeker. Neurowetenschappers wisten wel dat langetermijngeheugens buiten de hippocampus werden opgeslagen, omdat mensen met een hippocampusbeschadiging het vermogen kunnen verliezen om nieuwe langetermijnherinneringen te vormen, maar ze zijn nog wel in staat om oude herinneringen op te roepen.
Nu suggereert het nieuwe onderzoek dat geheugen-engrammen niet van de hippocampus naar de neocortex worden getransporteerd, maar op beide plaatsen aanwezig zijn bij het begin van het leren. Het geheugen-engram in de neocortex hoeft alleen maar te rijpen om de herinnering meer permanent te maken. Bovendien kan en hoeft de hippocampus geen langdurige engrammen te bevatten.
Hoewel dit een nieuwe manier is om na te denken over de mechanismen van hoe tijdelijke herinneringen consolideren tot langduriger herinneringen, blijft het conventionele idee van consolidatie bevestigd. Dat wil zeggen, het geheugen engram moet in de loop van de tijd rijpen in de vorm van biochemische en anatomische veranderingen in de engramcellen. Het is duidelijk dat een dergelijk rijpingsproces wordt verstoord als diezelfde engramcellen worden gerekruteerd voor andere leerdoeleinden voordat zij klaar zijn met hun rijping als een specifiek geheugen-engram. Dit helpt ook te verklaren waarom opeenvolgende repetities helpen om herinneringen langer te laten bestaan, omdat elke repetitie de engramneuronen opnieuw inschakelt in dezelfde soort activiteit die ze tijdens het leren uitvoerden, waardoor de relevante synapsen worden versterkt.
Toen er eenmaal herinneringen waren gevormd in de angstgeconditioneerde muizen, bleven de engramcellen in de amygdala onveranderd gedurende de hele loop van het experiment. Deze cellen, die nodig zijn om de emoties op te roepen die verbonden zijn met specifieke herinneringen, zoals in dit geval de angst om de schokkamer binnen te gaan, communiceren met engramcellen in zowel de hippocampus als de prefrontale cortex.
We weten niet wat er gebeurt met geheugen-specifieke engramcellen in de hippocampus. Misschien worden ze, wanneer ze geleidelijk hun engramstatus verliezen, beschikbaar voor het verwerken van nieuwe soorten leerervaringen. Misschien blijven sommige sporen van het engram in de hippocampus achter en zijn ze toegankelijk voor reactivering als er zeer relevante inputs worden ontvangen, zoals het geval zou kunnen zijn bij sterke geheugencues. Misschien is het belangrijkste punt dat deze nieuwe technieken voor het labelen van engramcellen de deur openen voor nieuwe manieren om geheugen terughalen te bestuderen, het lang verwaarloosde aspect van geheugenmechanismen.
Een andere mogelijk relevante bevinding van dit soort onderzoek is dat geheugen engrammen beschadigd kunnen raken, maar nog steeds kunnen bestaan in een vorm die niet met natuurlijke middelen kan worden teruggehaald. Het feit dat dergelijke “stille” engrammen kunnen worden teruggehaald met directe optogenetische stimulatie geeft aan dat het niet kunnen terughalen niet noodzakelijkerwijs betekent dat het geheugen verloren is gegaan.
De deur staat nu ook open voor experimenten die ons begrip van de rijping van engram neuronen in de neocortex kunnen bevorderen. Wat tot nu toe bekend is, is dat voor rijping initiële communicatie met engramcellen in de hippocampus nodig is. Verstoring van de verbindingen tussen de hippocampus en de frontale cortex verhindert de rijping van neocorticale engramcellen.