Informatie uit eerdere artikelen in deze serie kan worden gebruikt om doseringsschema’s te ontwerpen.
1. Intraveneuze infusie en intermitterende intraveneuze bolusdosering
Continueuze intraveneuze infusies en intermitterende intraveneuze bolussen zijn gebruikelijke manieren om geneesmiddelen als gentamicine, lignocaïne en theofylline toe te dienen. Fig. 1 toont het tijdsverloop van de plasmaconcentratie van theofylline intraveneus toegediend. Bij continue infusie accumuleert het geneesmiddel tot een steady state concentratie (Css) die alleen wordt bepaald door de doseringssnelheid en de klaring (CL) (zie artikel 1 “Klaring” Aust Prescr 1988;11:12-3). De onderhoudsdosering om een gewenste concentratie te bereiken kan worden berekend als de klaring bekend is.
quation 1
Wenselijke concentratie (Css) = onderhoudsdosering / CL
De tijd om de steady state te bereiken wordt bepaald door de halfwaardetijd (3-5 halfwaardetijden, zie artikel 3 ‘Halfwaardetijd’ Aust Prescr 1988; 11:57-9). Indien intermitterende bolusdoses worden gegeven om de halfwaardetijd (8 uur in dit geval voor theofylline), wordt de helft van de eerste dosis geëlimineerd tijdens het eerste doseringsinterval. Na de tweede dosis zijn er dus 1,5 doses in het lichaam en de helft van deze hoeveelheid is geëlimineerd vóór de derde dosis. Het geneesmiddel blijft zich ophopen bij voortzetting van de dosering totdat er een dubbele dosis in het lichaam is, op welk punt het equivalent van één dosis elk doseringsinterval wordt geëlimineerd (halfwaardetijd). De plasmaconcentratie is dan in de steady state (toedieningssnelheid is gelijk aan eliminatiesnelheid, waarbij elke dosis één dosis per doseringsinterval is). Bij steady state met een doseringsinterval gelijk aan de halfwaardetijd:
- de plasmaconcentratie fluctueert tweevoudig over het doseringsinterval
- de hoeveelheid geneesmiddel in het lichaam kort na elke dosis is gelijk aan tweemaal de onderhoudsdosis
- de steady state plasmaconcentratie gemiddeld over het doseringsinterval is gelijk aan de steady state plasmaconcentratie bij een continue infusie met dezelfde doseringssnelheid (zie fig. 1).
2. Gebruik van een laaddosis
Het effect van een laaddosis vóór een intraveneuze infusie is besproken in artikel 2 (‘Volume van de distributie’ Aust Prescr 1988;11:36-7). De laaddosis om een gewenste concentratie te bereiken wordt bepaald door het verdelingsvolume (VD).
quation 2
Laaddosis = gewenste concentratie x VD
Fig. 1
Intraveneuze infusie of intermitterende dosering van een geneesmiddel zoals theofylline.
(a) Continue intraveneuze infusie met een doseringssnelheid van 37,5 mg/uur
(b) Intermitterende bolusdosering van 300 mg per 8 uur (doseringssnelheid (dosis/doseringsinterval) is 37,5 mg/uur)
(c) Als voor (b) maar met een laaddosis van 600 mg, tweemaal de onderhoudsdosis
Parameters gebruikt in de simulaties waren: CL = 2,6 L/uur, VD = 30 L, t1/2 = 8 uur. Bij steady state is de gemiddelde plasmaconcentratie over het doseringsinterval dezelfde als die tijdens een continue infusie (14,4 mg/l in dit geval). Het therapeutische bereik voor theofylline is 10-20 mg/L (55-110 mmol/L).
Als met de laaddosis een plasmaconcentratie van het geneesmiddel wordt bereikt die gelijk is aan de steady-state concentratie voor het onderhoudsinfuus (zie vergelijking 1), zal de steady-state onmiddellijk worden bereikt en gehandhaafd. Als de laaddosis de steady state concentratie over- of onderschrijdt, duurt het nog 3-5 halfwaardetijden om Css te bereiken (zie artikel 2), maar de oorspronkelijke concentratie zal dichter bij de uiteindelijke steady state concentratie liggen.
Met intermitterende bolusdosering laat figuur 1 zien dat wanneer het doseringsinterval gelijk is aan de halfwaardetijd van het geneesmiddel, een laaddosis van tweemaal de onderhoudsdosis onmiddellijk de steady state bereikt. De helft van de laaddosis (één onderhoudsdosis) wordt in het eerste doseringsinterval (één halfwaardetijd) geëlimineerd en vervolgens vervangen door de eerste onderhoudsdosis, enzovoort.
Het gebruik van een bolus laaddosis kan soms problemen veroorzaken als zich bijwerkingen voordoen vanwege de aanvankelijk hoge plasmaconcentraties van het geneesmiddel voordat herverdeling optreedt. Dit is bijvoorbeeld het geval met lignocaïne, waarbij CNS-toxiciteit optreedt als te snel een te hoge laaddosis wordt gegeven. In deze situatie kan een laadinfuus of een reeks laadinfuusies worden gebruikt om de herverdeling te laten plaatsvinden terwijl de laaddosis wordt toegediend. (Een gebruikelijk regime voor lignocaïne is het geven van een initiële intraveneuze dosis van 1 mg/kg, gevolgd door maximaal 3 extra bolusinjecties van 0,5 mg/kg om de 8-10 minuten indien nodig, en een onderhoudsinfusie van 2 mg/minuut.)
Een ander voorbeeld is digoxine, waarbij het gebruikelijk is dat de laaddosis wordt verdeeld in 3 delen, gegeven met tussenpozen van 8 uur. Digoxine wordt langzaam naar de plaats van werking gedistribueerd, zodat het volledige effect van een dosis pas na ongeveer 6 uur wordt gezien (zie artikel 2). Door de laaddosis in delen te geven kan het volledige effect van elke dosis worden waargenomen voordat de volgende wordt gegeven, zodat potentiële toxiciteit kan worden vermeden.
3. Effecten van het variëren van het doseringsinterval
Tot nu toe hebben we een doseringsinterval beschouwd dat gelijk is aan de halfwaardetijd van het geneesmiddel. Fig. 2 toont het tijdsprofiel van de plasmaconcentratie voor een eenmaal daagse intraveneuze bolusdosis van geneesmiddelen met een halfwaardetijd van 6 uur, 24 uur en 96 uur (0,25, 1 en 4 maal het doseringsinterval van 24 uur). Voor het geneesmiddel met een halfwaardetijd van 6 uur (kenmerkend voor theofylline) is de concentratie kort na de eerste dosis vrijwel constant, maar is er een grote fluctuatie (94%) over het doseringsinterval ((Cmax – Cmin) gedeeld door Cmax = 0,94). Het geneesmiddel met een halfwaardetijd van 24 uur (kenmerkend voor amitriptyline) heeft 3-5 halfwaardetijden nodig om de steady state te bereiken en de fluctuatie over het doseringsinterval is 0,5. Voor het geneesmiddel met een halfwaardetijd
van 96 uur (kenmerkend voor fenobarbiton) duurt het 12-20 dagen (3-5 halfwaardetijden) om de steady state te bereiken, en met eenmaal daagse dosering (4 doses per halfwaardetijd) is de mate van fluctuatie over het doseringsinterval klein ((Cmax – Cmin) gedeeld door
Cmax = 0,16).
Een doseringsinterval van ongeveer een halfwaardetijd is geschikt voor geneesmiddelen met een halfwaardetijd van ongeveer 8-24 uur, waardoor eenmaal, tweemaal of driemaal daags kan worden gedoseerd. Het is meestal niet uitvoerbaar om geneesmiddelen met een kortere halfwaardetijd vaker toe te dienen. Als een dergelijk geneesmiddel een grote therapeutische index heeft, zodat een grote mate van fluctuatie gedurende het doseringsinterval niet leidt tot toxiciteit als gevolg van hoge piekconcentraties (bijvoorbeeld veel antibiotica en bètablokkerende geneesmiddelen), kan het worden toegediend met intervallen die langer zijn dan de halfwaardetijd. Het in fig. 2A weergegeven tijdsprofiel van de plasmaconcentratie is bijvoorbeeld vergelijkbaar met dat van gentamicine wanneer intraveneuze doses 8-uurs worden toegediend (halveringstijd is 1-2 uur).
Fig. 2
Plasmaconcentratie tijdsprofielen voor geneesmiddelen met een halfwaardetijd van 6, 24 of 96 uur, eenmaal daags toegediend
(A) Halfwaardetijd is 6 uur (bv. theofylline)
(B) Halfwaardetijd is 24 uur (bv. amitriptyline)
(C) Halfwaardetijd is 96 uur (bv. fenobarbiton)
Zie de tekst voor uitleg.
Als het geneesmiddel daarentegen een lage therapeutische index heeft en de plasmaconcentraties binnen een nauw therapeutisch bereik moeten worden gehouden (bv.
Als het geneesmiddel een zeer lange halfwaardetijd heeft (bijvoorbeeld fenobarbiton met een halfwaardetijd van 4 dagen), kan eenmaal daags toedienen nog steeds geschikt en gemakkelijk zijn. De schommeling over het doseringsinterval zal klein zijn, maar men mag niet vergeten dat het nog steeds 3-5 halfwaardetijden (12-20 dagen in dit voorbeeld) duurt om de steady state te bereiken. Een laaddosis zou kunnen worden gebruikt, maar is wellicht niet haalbaar als tolerantie voor bijwerkingen optreedt naarmate het geneesmiddel zich geleidelijk ophoopt tot de steady state. Uit vergelijking 2 blijkt bijvoorbeeld dat de laaddosis fenobarbiton om een plasmaconcentratie van 30 mg/L te bereiken (in het midden van het therapeutische bereik voor anticonvulsieve werking) ongeveer 1,5 g zou zijn – een dodelijke dosis voor een niet-tolerante persoon
(laaddosis = C x VD = 30 mg/L x 50 L).
Fig. 3
Effect van absorptiesnelheid en biologische beschikbaarheid op het tijdsprofiel van de plasmaconcentratie. Het voorbeeld is kenmerkend voor theofylline bij kinderen, die het geneesmiddel sneller metaboliseren dan volwassenen. Let op het effect van het preparaat met verlengde afgifte, dat de mate van fluctuatie gedurende het doseringsinterval vermindert en een 12-uurs dosering mogelijk maakt voor een geneesmiddel met een korte halfwaardetijd en een smalle therapeutische index (therapeutisch bereik 10-20 mg/L (55-110 mmol/L)). De ka is de absorptiesnelheidsconstante (een maat voor de absorptiesnelheid, zoals de eliminatiesnelheidsconstante een maat is voor de eliminatiesnelheid).
De in de simulaties gebruikte parameters waren:
Doseringssnelheid = 13 mg/kg/12 uur (1,08 mg/kg/uur),
VD = 0.5 L/kg, t1/2 = 4 uur, CL = 0,086 L/uur/kg,
F = 1
(a) onmiddellijke absorptie (intraveneuze bolusdosering)
(b) ka = 1,5/uur vergelijkbaar met een snel absorberende orale formulering
(c) ka = 0,15/uur vergelijkbaar met een formulering met verlengde afgifte
(d) als voor (c) behalve dat de biologische beschikbaarheid (F) = 0,5
(d) als voor (c), behalve dat de biologische beschikbaarheid (F) = 0,5
(e) als voor (f).5
Van vergelijking 3:
voor (a), (b) en (c) is de Css 12,6 mg/L en
voor (d) is de Css 6,3 mg/L als gevolg van de verminderde biologische beschikbaarheid 
4. Orale dosering
De principes die gelden voor intermitterende intraveneuze dosering gelden ook voor orale dosering met twee verschillen (Fig.
- de langzamere absorptie van orale doses “egaliseert” het plasmaconcentratieprofiel, zodat de fluctuatie over het doseringsinterval minder groot is dan bij intraveneuze bolusdosering. Dit afvlakkingseffect wordt versterkt bij formuleringen met langdurige afgifte (zie artikel 3 en fig. 3), waardoor geneesmiddelen met een korte halfwaardetijd minder vaak hoeven te worden toegediend.
- de dosis die de systemische circulatie bereikt, wordt beïnvloed door de biologische beschikbaarheid, zodat bij steady state
vergelijking 3
gewenste concentratie (Css) = F x orale dosering / CL
waarbij F de biologische beschikbaarheid is (vergelijk met vergelijking 1 en zie artikel 5 ‘Bioavailability and first pass clearance’ Aust Prescr 1991;14:14-6). De relatie tussen orale en intraveneuze doses om tot dezelfde Css te komen is dan (door vergelijking 1 en 3 te combineren)
vergelijking 4
Oraal dosistempo = intraveneus dosistempo / F
Voorbeeld: de orale biologische beschikbaarheid van theofylline is bijna volledig (F = 1), zodat het orale en intraveneuze dosistempo ongeveer gelijk zijn. Morfine heeft een orale biologische beschikbaarheid van ongeveer 0,2 vanwege uitgebreid first-pass metabolisme, dus om vergelijkbare plasmaconcentraties en klinische effecten te bereiken, moeten orale doseringen ongeveer 5 keer zo hoog zijn als intraveneuze doseringen (intraveneus dosistempo/0,2).
Overige toedieningsroutes en speciale dosisvormen moeten ook worden overwogen. Parenterale toediening via de intramusculaire of subcutane weg geeft een absorptieprofiel dat vergelijkbaar is met dat van orale toediening. Bij sommige geneesmiddelen, zoals fenytoïne en diazepam, kan de absorptie via de intramusculaire weg zeer traag verlopen en onregelmatig zijn als de doorbloeding van het weefsel verstoord is, zoals bij shock. Parenterale formuleringen met verlengde afgifte, bijvoorbeeld van antipsychotica, worden gebruikt om een langzame (maar soms variabele) absorptie gedurende weken tot maanden te bewerkstelligen vanuit een intramusculaire depotinjectie, waardoor onregelmatige dosering mogelijk is en therapietrouw wordt verzekerd.
Percutane toediening van geneesmiddelen zoals glyceryltrinitraat of oestrogenen vermijdt first-pass metabolisme en zorgt voor een langzame absorptiesnelheid, opgelegd door de snelheid van overdracht door de huid of de afgiftesnelheid van de patchformulering.
5. Samenvatting
De intraveneuze laaddosis wordt bepaald door het verdelingsvolume:
Laaddosis = gewenste concentratie x VD
De orale onderhoudsdosering wordt bepaald door de klaring en de biologische beschikbaarheid en de gewenste steady state plasmaconcentratie:
Maintenance dose rate = CL x Css / F
The time to reach steady state is determined by the elimination half-life:
Time to steady state = 3-5 half-lives
The degree of plasma concentration fluctuation over the dosing interval is determined by:
- the half-life
- the absorption rate
- the dosing interval