Genetische bevindingen
Tabel 1.
Tabel 1. PANK2 Mutaties Geïdentificeerd bij Patiënten met Pantothenaat Kinase-Geassocieerde Neurodegeneratie.
Er werden PANK2 mutaties gevonden in 66 van de 98 families van patiënten met het Hallervorden-Spatz syndroom (Tabel 1). Van de 49 families waarvan de leden de klassieke ziekte hadden, hadden allen mutaties in PANK2. Van de 49 families waarvan de leden atypische ziekte hadden, werden mutaties gevonden in 17 (35 procent). Nulmutaties werden gevonden in 36 van 92 allelen bij patiënten met klassieke ziekte, maar in slechts 2 van 31 allelen bij patiënten met atypische ziekte. Alle patiënten met twee null allelen hadden de klassieke vorm van de ziekte.
Twee PANK2 mutaties, beide missense mutaties, waren goed voor een derde van de ziekte-allelen. G411R vormde 31 ziekte-gerelateerde allelen in 27 families, en T418M kwam 10 keer voor in 6 families. G411R werd gezien op een achtergrond van een gedeeld haplotype afgeleid van markers die zich over 1 cM uitstrekten en PANK2 flankeerden, wat wijst op een founder effect voor deze mutatie (gegevens niet getoond). De meerderheid (81 procent) van de 27 families met de G411R mutatie was van Europese afkomst. Geen van deze sequentieveranderingen werd gezien in een van de meer dan 100 controle-chromosomen.
Een intrigerend kenmerk van de G411R-mutatie is dat in zes families met deze mutatie (vier met klassieke ziekte en twee met atypische ziekte), geen mutatie werd gedetecteerd op het andere chromosoom. Families met slechts één geïdentificeerde mutatie waren niet te onderscheiden van die met twee. Met onze huidige strategie zouden sommige mutaties niet detecteerbaar zijn (bv. promotormutaties). Echter, van de negen families met één mutant allel, hadden er zes een allel met een G411R mutatie. Deze observatie is opvallend omdat in bijna alle families mutaties in beide allelen werden gevonden, en suggereert dat G411R semidominant zou kunnen zijn, waarbij één allel voldoende is om ziekte te veroorzaken bij bepaalde genetische achtergronden. In tegenstelling tot deze hypothese werd geen ziektefenotype waargenomen bij G411R-heterozygote ouders van getroffen personen. Blootstelling aan het milieu of modificerende effecten van andere genen, waaronder die voor enzymen downstream in de co-enzym A synthetische route, zouden ook een rol kunnen spelen in de pathogenese van de ziekte, in combinatie met het G411R allel.
Klinische bevindingen
Op basis van de bestaande klinische informatie verschilden de 123 bestudeerde patiënten niet van de 63 die werden geëxcludeerd wegens onvoldoende klinische informatie. Informatie over elk klinisch kenmerk was niet beschikbaar voor elke patiënt opgenomen in ons studiecohort.
De klinische kenmerken van ons cohort van 66 PANK2-mutatie-positieve patiënten met klassieke ziekte waren opmerkelijk homogeen. Pantothenaat kinase-geassocieerde neurodegeneratie presenteerde zich meestal voor de leeftijd van 6 jaar (in 88 procent van de gevallen), met een gemiddelde (±SD) leeftijd bij aanvang van 3,4±3,0 jaar (range, 0,5 tot 12). De meest voorkomende symptomen waren loop- of houdingsmoeilijkheden, die zich voordeden bij 40 van de 51 patiënten van wie informatie beschikbaar was (78 procent). Deze symptomen kwamen veel minder vaak voor bij patiënten die de later ontstane vorm van de ziekte hadden of die geen PANK2 mutaties hadden (P<0.001).
De overheersende neurologische kenmerken waren extrapyramidaal en bestonden uit dystonie, dysarthrie, rigiditeit, en choreoathetose (51 van 52 patiënten). Dystonie was een bijna constante vroege manifestatie (45 van 52 patiënten). De vroege dystonie betrof vaak de schedel- en ledemaatmusculatuur, terwijl later de axiale dystonie overheerste. Betrokkenheid van de corticospinale tractus, met spasticiteit, hyperreflexie, en extensor teen tekenen, kwam vaak voor (13 van 52 patiënten ), evenals cognitieve achteruitgang (15 van 52 patiënten ). Aanvallen werden bij geen enkele patiënt met klassieke ziekte gemeld. Vijfenveertig van de 66 patiënten met klassieke ziekte (68 procent) hadden klinische of electroretinografische aanwijzingen voor retinopathie. Optische atrofie kwam niet vaak voor, bij slechts 2 van de 66 patiënten (3 procent). Acanthocytose werd gemeld bij 8 procent van de patiënten met klassieke ziekte. Aangezien acanthocytose niet routinematig wordt onderzocht, blijft de werkelijke prevalentie onder patiënten met pantothenaat kinase-geassocieerde neurodegeneratie onzeker. Wij stelden vast dat klassieke pantothenaat kinase-geassocieerde neurodegeneratie zich in een niet uniform tempo ontwikkelde, met perioden van duidelijke achteruitgang, die vaak één tot twee maanden duurden, afgewisseld met langere perioden van klinische stabiliteit. De meerderheid van de patiënten met klassieke pantothenaat kinase-geassocieerde neurodegeneratie (85 procent) werd niet-ambulant binnen 15 jaar na het begin van de ziekte.
De klinische kenmerken van de 23 patiënten met atypisch Hallervorden-Spatz syndroom en PANK2 mutaties waren heterogeen. Deze patiënten waren significant ouder bij het begin van de ziekte dan patiënten met klassieke ziekte (13,7±5,9 jaar vs. 3,4±3,0 jaar , P<0,001). In zeldzame gevallen hadden deze patiënten zeer vroege aspecifieke problemen (3 van de 20 patiënten voor wie informatie beschikbaar was ), waaronder ontwikkelingsachterstand (2 van de 20 patiënten ). Extrapiramidale stoornissen ontwikkelden zich bij 16 van de 22 patiënten met atypische ziekte (73 procent), maar dystonie en rigiditeit waren over het algemeen minder ernstig en trager progressief dan bij patiënten met klassieke ziekte. De meeste van deze patiënten (14 van 22) konden tot op volwassen leeftijd blijven lopen, maar bij velen ging de ziekte uiteindelijk over in verlies van zelfstandig lopen. Spasticiteit, hyperreflexie en andere tekenen van betrokkenheid van het corticospinale systeem kwamen vaak voor (3 van 17 patiënten) en waren progressief, waardoor uiteindelijk het lopen werd beperkt. Bevriezing werd gemeld bij 3 van de 20 patiënten met atypische ziekte (15 procent). Klinische aanwijzingen van retinopathie of optische atrofie kwamen veel minder vaak voor dan bij patiënten met klassieke ziekte (3 van 15 patiënten , P<0,001).
Een onverwachte bevinding was dat bij 9 van de 23 patiënten met atypische pantothenaat kinase-geassocieerde neurodegeneratie (39 procent), spraakproblemen, waaronder palilalie (herhaling van woorden of zinnen) en dysarthrie, ofwel het enige presenterende kenmerk was of deel uitmaakte van de vroege ziekte. In tegenstelling hiermee presenteerde geen enkele patiënt met klassieke pantothenaat kinase-geassocieerde neurodegeneratie zich met een spraakgebrek (hoewel dysarthrie zich later ontwikkelde bij 16 van deze patiënten). Psychiatrische symptomen met cognitieve achteruitgang, die doen denken aan frontotemporale dementie, waren prominent aanwezig bij patiënten met atypische pantothenaat kinase-geassocieerde neurodegeneratie (6 van de 18 patiënten waarover informatie beschikbaar was) en zeldzaam bij patiënten met klassieke pantothenaat kinase-geassocieerde neurodegeneratie; deze symptomen omvatten persoonlijkheidsveranderingen met impulsiviteit en gewelddadige uitbarstingen, depressie, en emotionele labiliteit.
Extra overtuigend is de klinische vergelijking tussen patiënten met een diagnose van atypisch Hallervorden-Spatz syndroom die een PANK2 mutatie hadden en degenen die dat niet hadden. Onder de patiënten van wie de presenterende symptomen werden genoteerd in de medische dossiers, presenteerden 6 van 18 met atypische ziekte en PANK2 mutaties zich met spraakmoeilijkheden, terwijl geen van de 17 met atypische ziekte die geen PANK2 mutaties hadden deze presentatie hadden (P<0.05). Psychiatrische symptomen ontwikkelden zich bij 6 van 18 patiënten met atypische ziekte en PANK2-mutaties, maar bij geen enkele patiënt met atypische ziekte zonder PANK2-mutaties (P<0,05). Voor het overige waren de patiënten zonder PANK2 mutaties vergelijkbaar met die met mutaties: ze hadden over het algemeen extrapiramidale en corticospinale functiestoornissen; hun gemiddelde leeftijd bij aanvang van de ziekte was 7,0±9,9 jaar (range, 0,5 tot 38); en hun familiegeschiedenis gaf aan dat zij getroffen broers en zussen hadden of dat hun gevallen sporadisch waren, beide bevindingen die consistent zijn met autosomaal recessieve overerving.
Radiografische bevindingen
Figuur 1.
Figuur 1. Patronen op T2-gewogen magnetische resonantiebeeldvorming van de hersenen.
Het beeld links is van een normale patiënt. Een beeld van een PANK2-mutatie-positieve patiënt met Hallervorden-Spatz syndroom (midden) toont hypointensiteit (dikke pijl) met een centraal gebied van hyperintensiteit (dunne pijl) in de mediale globus pallidus (het oog-van-de-tijger teken). In een beeld van een mutatie-negatieve patiënt met Hallervorden-Spatz syndroom (rechts), is alleen een gebied van hypointensiteit (pijl) te zien in de mediale globus pallidus.
Er werd een opvallende correlatie gevonden tussen de MRI-bevindingen en de aan- of afwezigheid van PANK2-mutaties bij patiënten met Hallervorden-Spatz syndroom. Alle MRI-scans van 28 patiënten met PANK2-mutaties (24 met klassieke ziekte en 4 met atypische ziekte) toonden bilaterale gebieden van hyperintensiteit binnen een gebied van hypointensiteit in de mediale globus pallidus op T2-gewogen beelden, een patroon dat bekend staat als “oog van de tijger “9 (figuur 1). Bovendien werd in verslagen van MRI-scans van 41 andere mutatie-positieve patiënten (36 met klassieke en 5 met atypische ziekte) in detail beschreven dat zij deze specifieke veranderingen vertoonden. Er zijn inderdaad geen PANK2-mutatie-positieve patiënten gevonden zonder het oog-van-de-tijger teken.
Het omgekeerde bleek ook waar te zijn; dat wil zeggen, we vonden geen bewijs van het oog-van-de-tijger patroon op MRI bij een mutatie-negatieve patiënt. MRI-films van 16 mutatie-negatieve patiënten toonden alleen hypointensiteit in de globus pallidus op T2-gewogen beelden (figuur 1). In deze groep patiënten waren cerebellaire atrofie en ijzerafzetting in de rode kern en dentate kern gemeenschappelijke kenmerken die niet werden gezien bij patiënten die klassieke ziekte hadden of bij degenen die atypische ziekte hadden met PANK2 mutaties. Het oog-van-de-tijger teken is dus sterk gecorreleerd met PANK2 mutaties (P<0.001).
Op basis van deze correlatie beoordeelden we de waarde van de hersen-MRI alleen in het voorspellen van de mutatiestatus. In een kleine subgroep van symptomatische patiënten met het Hallervorden-Spatz syndroom die niet in onze studie waren opgenomen vanwege onvoldoende klinische informatie, identificeerden wij zes patiënten uitsluitend op basis van de aanwezigheid van het oog-van-de-tijger teken en analyseerden hun DNA op PANK2 mutaties. Alle zes patiënten bleken PANK2 mutaties te hebben op beide chromosomen, een resultaat dat de correlatie tussen de aanwezigheid van deze mutaties en het oog-van-de-tijger teken verder ondersteunt.