Hemoglobin Production
De ontwikkelingsveranderingen in de productie van de verschillende hemoglobines zijn te zien in figuur 116-7. Voordat de vorming van andere ketens begint, kunnen ongepaarde globine-ketens tetrameren vormen, wat resulteert in de aanwezigheid van ε4.120 Vrijwel onmiddellijk daarna begint de productie van α- en ζ-ketens en worden de hemoglobines Gower 1 (ζ2-γ2), Gower 2 (α2-γ2) en Portland I (ζ2-γ2) gevormd.121 Bij een zwangerschapsduur van 5 à 6 weken vormen de hemoglobines Gower 1 en Gower 2 respectievelijk 42% en 24% van het totale hemoglobine, terwijl foetaal hemoglobine (α2-γ2) de rest uitmaakt. Met 14 tot 16 weken vormt hemoglobine F 50% van het totale hemoglobine, en met 20 weken vormt het meer dan 90% van het hemoglobine.122,123 Kleine hoeveelheden hemoglobine A (α2-β2) worden aangetroffen, te beginnen met 6 tot 8 weken zwangerschap. De toename van de productie van β-ketens tussen 12 en 20 weken zwangerschap verklaart de plotselinge stijging van de hoeveelheid hemoglobine A die aan het eind van het eerste trimester van de zwangerschap wordt aangetroffen. Tetrameren van γ-ketens (γ4, of hemoglobine Barts) en β-ketens (β4, of hemoglobine H) worden aangetroffen bij aandoeningen waarbij de synthese van α-ketens verstoord of afwezig is, zoals de α-thalassemie-syndromen.
Foetaal hemoglobine is immunologisch en biochemisch gemakkelijk te onderscheiden van hemoglobine voor volwassenen. Het belangrijkste fysiologische kenmerk van foetaal hemoglobine is de verminderde interactie met 2,3-difosfoglyceraat (2,3-DPG). 2,3-DPG bindt zich aan deoxyhemoglobine in een holte tussen de β-ketens en stabiliseert de deoxyvorm van hemoglobine, wat resulteert in een verminderde hemoglobine-zuurstofaffiniteit. 2,3-DPG bindt minder effectief aan de γ-globineketens vanwege de afwijkende aminozuursequentie in de niet-α-keten. Bijgevolg vermindert 2,3-DPG de zuurstofaffiniteit van hemoglobine F niet zo sterk als die van hemoglobine A.
Er zijn nog andere verschillen in fysische eigenschappen tussen foetaal en volwassen hemoglobine. Hemoglobine F is beter oplosbaar in sterke fosfaatbuffers dan hemoglobine A.101 Hemoglobine F wordt gemakkelijker geoxideerd tot methemoglobine dan hemoglobine A, en het heeft een aanzienlijk grotere affiniteit voor zuurstof dan volwassen hemoglobine als gevolg van verschillen in binding aan 2,3-DPG. Foetaal hemoglobine is resistent tegen zure elutie, waardoor cellen met foetaal hemoglobine kunnen worden onderscheiden van cellen met hemoglobine A.101
De totale γ-ketens in het bloed van de foetus en de pasgeborene bestaan uit 70% tot 80% van de Gγ-ketens. Deze fractie daalt tot ongeveer 40% wanneer de foetus 5 maanden oud is. Dit unieke verschil in de productie van Gγ-ketens bij de foetus helpt de foetale hematopoëse te onderscheiden van die op latere leeftijd. Onder stress vallen de oudere zuigeling en de volwassene terug op deze intra-uteriene vorm van de foetale hemoglobinestructuur. Dit komt vaak voor in leukemische toestanden bij kinderen en volwassenen, en ook bij andere aandoeningen.124,125 De vertraging in de overgang van hemoglobine F naar hemoglobine A is waargenomen bij omstandigheden van maternale hypoxie,126 bij zuigelingen die klein zijn voor hun zwangerschapsduur,127 en bij zuigelingen van diabetische moeders.128,129 Verhoogde niveaus van foetaal hemoglobine kunnen beschermende effecten hebben in sommige ziektetoestanden, en er is veel onderzoek verricht naar het identificeren van de overgang van foetaal naar volwassen hemoglobine, om de expressie van het γ-globine gen “aan te zetten” en de productie van foetaal hemoglobine te verhogen.130 De regulatoren die betrokken zijn bij de productie van hemoglobine F zijn onder meer B-cel lymfo/leukemie 11A, myeloblastosis protooncogene protein, en Krüppel-like factor 1. Daarnaast spelen microRNA’s 15a en 16-1 een rol bij de genregulatie.
De postpartum afname van de foetale hemoglobine productie en van de intercellulaire distributie van foetale en volwassen hemoglobines is uitgebreid onderzocht gedurende de eerste levensmaanden. Onmiddellijk na de geboorte is er een korte stijging van de hemoglobine F-concentratie, gevolgd door een gestage daling (figuur 116-8). Studies van de intercellulaire distributie van hemoglobine F, met behulp van de relatief ongevoelige zuur-elutie techniek, hebben aangetoond dat gedurende de eerste levensmaanden de distributie van hemoglobine F vrij heterogeen is. Na 3 maanden wordt de verdeling van hemoglobine F bimodaal, met populaties van cellen die zuurresistent hemoglobine F bevatten en populaties van volwassen “spook”-cellen. Deze waarnemingen suggereren dat foetale hemoglobine-bevattende cellen worden vervangen door een populatie van cellen die volwassen hemoglobine bevatten gedurende de vroege postnatale periode.
Interessante veranderingen treden op in de snelheid van de productie van rode bloedcellen onmiddellijk voor de geboorte en gedurende de eerste paar maanden na de geboorte. Op basis van het lichaamsgewicht is de productie van rode bloedcellen tijdens de laatste maanden van de zwangerschap aanzienlijk hoger dan die tijdens de volwassen leeftijd. Onmiddellijk na de geboorte is de erytropoëse aanzienlijk verminderd, vermoedelijk als aanpassing aan de extra-uteriene omgeving, en de productie van rode bloedcellen blijft gedurende de eerste levensweken op een laag niveau. Uit studies naar de synthese van globine-ketens blijkt dat er een gestage en lineaire afname is van de synthese van γ-ketens tijdens de periode van verminderde neonatale erytropoëse. Nieuw gesynthetiseerde rode bloedcellen die in de circulatie verschijnen wanneer de erytropoëse hervat wordt, bevatten overwegend volwassen hemoglobine. Deze waarnemingen kunnen het korte plateau verklaren in het aandeel foetale hemoglobine (maar niet de absolute waarden) na de geboorte en het verschijnen van overwegend volwassen hemoglobine-bevattende cellen gedurende de tweede en derde levensmaand. Deze bevindingen, samen met de resultaten van analyses van de intercellulaire distributie van foetaal en volwassen hemoglobine door middel van gevoelige immunologische methoden, suggereren, hoewel zij niet bewijzen, dat de overgang van foetale naar volwassen hemoglobine productie in dezelfde erytrocyt populatie plaatsvindt. Deze conclusie is ook consistent met de patronen van foetale en β-keten productie in rode bloedcel kolonies gekweekt uit neonataal bloed.131
Studies tonen aan dat het type globine ketens geproduceerd in verschillende stadia van ontwikkeling niet nauw verbonden zijn met de plaats van erytropoëse. Het blijkt dat ζ- en ε-ketens zowel in primitieve als in definitieve cellijnen worden gesynthetiseerd. Bovendien vindt de omschakeling van de productie van γ-ketens naar β-ketens synchroon plaats in de lever en het beenmerg tijdens de latere stadia van de foetale ontwikkeling. De overgang van γ-keten- naar β-keten-synthese hangt het nauwst samen met de postconceptionele leeftijd en niet met de chronologische leeftijd.124 Aldus blijven premature zuigelingen relatief grote hoeveelheden γ-ketens (en foetaal hemoglobine) synthetiseren tot 40 weken zwangerschap.