Tweede-generatie NS3-4A proteaseremmer en Eerste-generatie Nucleoside Polymeraseremmer voor Chronische Hepatitis C: Simeprevir and Sofosbuvir-The New Standard of Care, 2014
Simeprevir, een tweede-generatie proteaseremmer voor HCV genotype 1, werd in november 2013 goedgekeurd, en de pangenotypische nucleoside-polymeraseremmer sofosbuvir werd kort daarna in december 2013 goedgekeurd.
Simeprevir (SMV) met antivirale activiteit tegen HCV-genotype 1 (1b > 1a) heeft verbeterde farmacokinetische eigenschappen in vergelijking met die van proteaseremmers van de eerste generatie en kan daarom eenmaal daags worden ingenomen. Net als proteaseremmers van de eerste generatie moet SMV worden ingenomen met PEG IFN/RBV en moet het met voedsel worden ingenomen. Ongeveer een derde van de patiënten met HCV-genotype 1a heeft een NS3-polymorfisme, Q80K, dat hen refractair maakt voor de antivirale werking van SMV; als SMV-therapie wordt overwogen, is een Q80K-test raadzaam, en als die positief is, moet het gebruik van SMV worden ontraden.
In twee klinische fase III-onderzoeken onder behandelings-naïeve personen met chronische hepatitis C (QUEST-1 en QUEST 2), leverde SMV 150 mg per dag plus PEG IFN/RBV gedurende 12 weken, gevolgd door nog eens 12 weken PEG IFN/RBV, een SVR op bij 80% (vergeleken met 50% van de controlepersonen die werden behandeld met PEG IFN/RBV). Bij personen met genotype 1a en een Q80K-variant was de drievoudige SMV-medicijntherapie niet effectiever dan PEG IFN/RBV, en bij personen met cirrose was de effectiviteit van de drievoudige SMV-medicijntherapie teruggebracht tot 58%. Fase III-onderzoeken omvatten respons-gestuurde therapie (als HCV RNA < 25 IE/mL in week 4 en niet aantoonbaar in week 12, kon de behandelingskuur eindigen in week 24; als deze mijlpalen niet werden gehaald, werd de behandeling verlengd tot 48 weken); maar in de 8% van de proefpersonen die de mijlpalen voor respons-gestuurde therapie voor verkorte therapie niet haalden, vertoonde slechts 25% een SVR. Daarom wordt therapie op basis van respons niet aanbevolen voor SMV. De werkzaamheid van op SMV gebaseerde tritherapie is bij eerdere recidiverende personen vergelijkbaar met IFN-gebaseerde therapie, waarbij (in de fase III PROMISE-studie) een SVR werd bereikt bij 79% (vergeleken met 37% in een met PEG IFN/RBV behandelde controlegroep). De fase III-studies omvatten geen behandelingservaren non-responders, maar op basis van fase II-studies werd een op SMV gebaseerde tritherapie goedgekeurd voor partiële responders en null responders, voor wie een volledige 48 weken durende therapie (12 weken SMV met PEG IFN/RBV, gevolgd door 36 weken PEG IFN/RBV) wordt aanbevolen; in deze fase II-studies werd een SVR bereikt bij 85% van de eerdere recidiverende patiënten, 70% van de eerdere partiële responders, en 45% van de eerdere null responders. Deze behandelingsbenaderingen zijn van toepassing op patiënten met elk stadium van fibrose, ook die met cirrose. Als in week 4 geen HCV RNA-onderdrukkingsmijlpaal van 25 IE/ml of minder wordt bereikt, is verdere behandeling zinloos en moet de therapie worden stopgezet; als het HCV RNA in week 12 of 24 (wanneer SMV is voltooid) niet tot 25 IE/ml of minder is onderdrukt, moet PEG IFN/RBV wegens zinloosheid worden stopgezet. Bij zwarte patiënten is SMV-therapie ongeveer 10% minder effectief in het bereiken van een SVR dan bij blanke patiënten. SMV wordt in de lever gemetaboliseerd door cytochroom P450 3A (CYP 3A); daarom kan gelijktijdige toediening van SMV samen met CYP 3A-inductoren of -remmers de blootstelling aan SMV versterken of verminderen; daarom moet de voorschrijfinformatie en/of de website www.hep-druginteractions.org worden geraadpleegd voordat SMV wordt voorgeschreven. Naast de bijwerkingen van PEG IFN/RBV is therapie op basis van SMV in verband gebracht met fotosensitiviteit, huiduitslag en milde hyperbilirubinemie (Janssen Therapeutics, Titusville, New Jersey november 2013).463a-463e
Sofosbuvir (SOF) was het eerste niet-proteaseremmende directe antivirale middel dat werd goedgekeurd. SOF is een uridine nucleoside polymerase remmer met een van de beste profielen onder de nieuwe orale hepatitis C antivirale middelen die worden ontwikkeld. Het is zeer krachtig, heeft een hoge resistentiebarrière en pangenotypische activiteit, wordt zeer goed verdragen met weinig bijwerkingen, hoeft slechts eenmaal daags oraal te worden toegediend en lijkt relatief vrij te zijn van belangrijke interacties tussen geneesmiddelen en medicijnen.463f,463g In klinische onderzoeken is SOF onderzocht bij alle genotypen (1 tot 6); bij behandeling-naïeve personen en bij personen die eerder niet hebben gereageerd op een behandeling op basis van PEG IFN; bij personen die eerder niet hebben gereageerd op TVR en BOC, met PEG IFN/RBV of in IFN-vrije regimes; in combinatie met RBV of met NS5A-remmers; en voor behandelingsperioden zo kort als 8 tot 12 weken tot zo lang als 24 weken.464-466
In een fase III, IFN-vrije studie met SOF plus RBV – bij patiënten met genotype 2 en 3 die IFN-intolerant, ongeschikt of onwillig waren (55% IL28B niet-CC; 16% cirrotisch)- bereikte 78% SVR (93% genotype 2, 61% genotype 3) tegenover 0% bij placebopatiënten.466 Evenzo werd bij PEG IFN/RBV-non-responders met genotype 2 en 3 die eerder werden behandeld met open-label SOF/RBV (IFN-vrij) gedurende 12 of 16 weken, SVR bereikt bij respectievelijk 50% (86% genotype 2, 30% genotype 3) en 73% (94% genotype 2, 62% genotype 3).466 In fase III-studies leverden open-label SOF plus PEG IFN/RBV gedurende 12 weken bij patiënten met genotype 1 en 4 tot 6 SVR’s op van 90% (vergeleken met 60% bij historische controlepersonen); 89% bij genotype 1; en 97% bij genotypes 4 tot 6 (NEUTRINO-studie).465 Bij behandelings-naïeve personen met genotype 2 en 3 kwam SVR voor bij 67% van de patiënten die werden behandeld met hetzij SOF en RBV gedurende 12 weken, hetzij PEG IFN/RBV gedurende 24 weken; ook hier kwam SVR vaker voor bij SOF/RBV-ontvangers met genotype 2 (97%) dan bij degenen met genotype 3 (56%) (FISSION-studie).465 Verkennende proeven met IFN-vrije combinaties van SOF plus NS5A-remmers leverden SVR’s van bijna 100% op bij zowel behandelings-naïeve proefpersonen als eerdere null responders met genotype 1, 2 en 3 na een behandelingsduur van slechts 12 weken (ledipasvir) en 24 weken (daclatasvir). Een combinatiepil met vaste dosering die 400 mg SOF plus 90 mg ledipasvir bevat voor gebruik met of zonder RBV gedurende 8 weken (behandelingsnaïef, niet-cirrotisch) tot 12 weken (behandelingservaren, cirrotisch) (LONESTAR-, ION-1-, ION-2-, ION-3-onderzoeken), zal naar verwachting eind 2014 worden goedgekeurd.466a-466d
SOF is goedgekeurd voor combinatietherapie van chronische hepatitis C met genotypen 1, 2, 3 en 4-infecties, inclusief patiënten met HCC in afwachting van levertransplantatie en patiënten met HCV/HIV-1 co-infectie, bij wie de werkzaamheid vergelijkbaar is met die bij patiënten met HCV mono-infectie. De dosering van SOF is 400 mg oraal per dag, en combinatietherapieën staan vermeld in tabel 119-9. Aanvullende details zijn te vinden in de Voorschrijfinformatie, Gilead, Foster City, CA, december 2013 (www.gilead.com/~/media/Files/pdfs/medicijnen/liver-disease/sovaldi/sovaldi_pi.pdf). Omdat de ontwikkeling van antivirale geneesmiddelen zo snel is gegaan, hebben de AASLD en de Infectious Diseases Society of America samengewerkt om de consensusaanbevelingen voor behandeling te actualiseren (www.hcvguidelines.org).
Vergeleken met SOF-gebaseerde behandeling voor genotype 1, is de kans dat SMV een SVR oplevert ongeveer 10% lager en is de kans groter dat het bijwerkingen veroorzaakt. Bovendien vereist de behandeling met SMV een baseline Q80K-test bij patiënten met genotype 1a en een extra 12 weken (voor behandelings-naïeve patiënten en eerdere recidieven) tot 36 weken (voor eerdere non-responders) PEG IFN/RBV-therapie na de eerste 12 weken durende kuur met drievoudige geneesmiddelen, wat niet nodig is na de eerste 12 weken van de op SOF gebaseerde therapie met drievoudige geneesmiddelen. Deze waarnemingen verminderen de aantrekkelijkheid van SMV en geven de voorkeur aan SOF. Voor personen die eerder niet reageerden op PEG IFN/RBV-therapie is de IFN-vrije combinatie van dagelijks SOF (400 mg) plus SMV (90 mg) plus RBV (1000 tot 1200 mg op basis van gewicht <75 kg of ≥75 kg) gedurende 12 weken echter superieur aan elk ander beschikbaar regime en wordt voorgesteld als de behandeling van keuze (www.hcvguidelines.org). In het algemeen wordt de voorkeur gegeven aan op SOF gebaseerde regimes. Kort samengevat worden behandelings-naïeve patiënten en eerdere recidiverende patiënten met genotype 1 en 4 behandeld met SOF samen met PEG IFN/RBV, terwijl bij patiënten met genotype 2 en 3 de eerstelijnsbehandeling PEG IFN-vrij is, bestaande uit SOF en RBV gedurende 12 weken (genotype 2) of 24 weken (genotype 3). Voor behandelingservaren patiënten met een eerdere partiële of nihilrespons wordt de combinatie van SMV, SOF en RBV gedurende 12 weken beschouwd als eerstelijnsbehandeling voor genotype 1 bij eerdere PEG IFN/RBV-non-responders; SOF met PEG IFN/RBV gedurende 12 weken wordt aanbevolen voor eerdere BOC- en TVR-non-responders met genotype 1 en voor eerdere PEG IFN/RBV-non-responders met genotype 4; en SOF met RBV is eerstelijnsbehandeling voor genotypes 2 (12 weken) en 3 (24 weken). De huidige aanbevelingen voor antivirale therapie van hepatitis C zijn samengevat in tabel 119-9.