Het gebruik van chlorogeenzuur tegen diabetes mellitus en de complicaties daarvan

Abstract

Chlorogeenzuur (CA) is een fenolische verbinding die vaak wordt aangetroffen in plantaardige diëten. CA is het hoofdbestanddeel van veel traditionele Chinese medicijnpreparaten, en in de afgelopen jaren is gebleken dat het hypoglykemische, hypolipidemische, ontstekingsremmende, antioxiderende en andere farmacologische eigenschappen heeft. In het bijzonder verlicht CA de gevolgen van diabetes mellitus (DM) en voorkomt het deze. Bovendien is CA ook heilzaam tegen complicaties als gevolg van DM, zoals diabetische nefropathie (DN), diabetische retinopathie (DR) en diabetische perifere neuropathie (DPN). Hier geven we een overzicht van het gebruik van CA in de preventie en behandeling van DM en zijn complicaties, en bieden een achtergrond voor verder onderzoek en medische toepassingen.

1. Inleiding

Chlorogeenzuur (CA), ook wel 5-caffeoylchininezuur (5-CQA) genoemd, behoort tot de hydroxycinnamzuurfamilie, en wordt gevormd door cafeïnezuur en chininezuur . CA wordt in planten geproduceerd in de shikiminezuur-route tijdens de aërobe ademhaling. Deze verbinding is een ingrediënt, niet alleen in levensmiddelen, maar ook in preparaten uit de traditionele Chinese geneeskunde. In laatstgenoemde preparaten wordt een hypoglycemische, hypolipidemische, antibacteriële, antioxiderende en ontstekingsremmende werking geconstateerd. In deze context hebben de hypoglycemische en hypolipidemische effecten van CA de aandacht getrokken, met name door hun mogelijke toepassing bij de preventie en behandeling van diabetes mellitus (DM) . DM is een stofwisselingsziekte die wordt veroorzaakt door een abnormale insulinefunctie en wordt gekenmerkt door hyperglykemie. De belangrijkste subtypes zijn (1) type 1, met een absoluut insulinetekort, en (2) type 2 DM, of niet-insuline-afhankelijke DM, met een relatief insulinetekort en -resistentie.

Volgens schattingen van de Wereldgezondheidsorganisatie lijden wereldwijd 366 miljoen patiënten aan DM, een aantal dat tegen 2030 naar verwachting tot 500 miljoen zal stijgen. DM is een hoge risicofactor voor beroertes, hart- en nierziekten, waardoor de kwaliteit van het leven ernstig wordt aangetast en de sociale en economische ontwikkeling ernstig wordt beperkt. Ondanks vele studies die melding maken van het gebruik van CA tegen DM en zijn complicaties, zijn deze studies niet systematisch geweest, en is de informatie verspreid in de literatuur. Het huidige overzicht beoogt deze informatie te ordenen voor verder onderzoek en medisch gebruik.

2. Gebruik van CA ter preventie en behandeling van DM

2.1. Effect van CA op het glucosemetabolisme

Persistente hyperglykemie is het overheersende kenmerk van DM. Bij het begin van DM scheiden de eilandjes β-cellen voortdurend en overmatig insuline af om de bloedglucose te verlagen, wat uiteindelijk tot beschadiging van de eilandjes β-cellen leidt en de hyperglykemie verergert. Bij aanhoudende hyperglykemie veroorzaakt glucosevergiftiging chronische complicaties bij DM. Van CA is aangetoond dat het de nuchtere bloedglucose verlaagt; bijvoorbeeld toen 15 patiënten met een verminderde glucosetolerantie werden blootgesteld aan 400 mg CA, driemaal daags toegediend gedurende 12 weken, in een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd klinisch onderzoek . In andere klinische onderzoeken werd CA-bevattend extract van groene koffiebonen gebruikt om de nuchtere bloedglucose te verlagen bij 21 patiënten met stofwisselingsziekten, toen het extract werd toegediend in de vorm van 400 mg capsules die tweemaal per dag werden toegediend gedurende een totaal van 8 weken . Verder was de bloedglucose bij muizen op een vetrijk dieet die werden behandeld met extract van groene koffiebonen, dat voor het grootste deel uit CA bestaat, aanzienlijk lager dan bij een controlegroep, toen het extract na zes weken 100 mg/kg lichaamsgewicht bereikte. In een andere studie werden ratten met DM type 2 gedurende 11 dagen behandeld met CA-bevattend moerbeiblad extract, rutine, of isoquercitrine. Terwijl extract van moerbeiblad, CA en rutine de bloedglucose bij de behandelde ratten aanzienlijk verlaagden, had isoquercitrine geen duidelijk hypoglykemisch effect, wat suggereert dat meer dan 50% van het hypoglykemische effect dat bij extract van moerbeiblad werd waargenomen, kon worden toegeschreven aan CA en rutine. Ook werden bij db/db-muizen in het laboratorium lagere nuchtere bloedglucosewaarden en een verhoogde spierglycogeenconcentratie gevonden na toediening van CA via een maagsonde in een dosis van 80 mg/kg/dag gedurende 12 weken. Tijdens een onderzoek naar het effect van CA op het postprandiale bloedglucosegehalte stelden Tunnicliffe et al. vast dat de bloedglucose bij ratten die gedurende 60 min na een maaltijd met CA werden behandeld, duidelijk lager was dan bij ratten die met placebo werden behandeld. Tenslotte werd een lager dan normale bloedglucose gerapporteerd toen streptozotocine-nicotinamide-geïnduceerde DM ratten werden behandeld met CA in een dosis van 5 mg/kg/dag gedurende 45 dagen, met niveaus in behandelde en controle ratten van 105,2 en 282,28 mg/dL, respectievelijk.

2.2.

2.2. Effect van CA op Lipidengehalte

Disfunctioneel lipidenmetabolisme is een bekende risicofactor bij DM, en verschillende rapporten hebben het effect van CA op het verbeteren van het lipidenmetabolisme belicht. Bij Wistar-ratten die blootgesteld werden aan een hoog-glucose en vetrijk dieet, verbeterde CA het vetmetabolisme, verminderde gewichtstoename, levergewicht, mesenteriaal en epididymaal vetgewicht, cholesterolgehalte in de lever, triglyceride, vrije vetzuren, en vrije vetzuren in het plasma. Soortgelijke waarnemingen werden gerapporteerd in andere dierproeven met betrekking tot gewichtstoename, levergewicht en vrije vetzuren in plasma, en bij muizen die werden blootgesteld aan een vetrijk dieet verminderde het extract van groene koffiebonen, dat hoofdzakelijk bestaat uit CA, de plasmatriglyceriden, de lipoproteïnen met lage dichtheid, en de lipoproteïnen met hoge dichtheid. Ong et al. meldden dat db/db muizen behandeld met CA in een dosis van 250 mg/kg/dag gedurende 14 dagen significant verlaagde niveaus van totaal cholesterol, triglyceriden, en vrije vetzuren in plasma vertoonden, vergeleken met een controlegroep. Bovendien bleek uit de leverhistomorfologie dat CA de vorming van vetdeeltjes in de hepatocyten van de behandelde muizen remde.

In SD-ratten die werden blootgesteld aan een hoog-glucose en vetrijk dieet, verminderde CA drastisch het totale cholesterolgehalte, de lage-densiteit lipoproteïne, de hoge-densiteit lipoproteïne in plasma, en het lipidengehalte in de lever, maar had geen effect op de triglyceriden. Dit in tegenstelling tot een ander rapport dat juist het tegenovergestelde beweerde; een effect van CA op triglyceriden, maar geen verlaging van vrije vetzuren en totaal cholesterol in bloed, lever of spieren.

In een studie waarin het effect van CA en tetrahydrocurcumine op bloedlipiden bij DM-ratten werd beoordeeld, verlaagde CA het gehalte aan cholesterol, triglyceriden, vrije vetzuren, hoge-densiteit-lipoproteïnen, lage-densiteit-lipoproteïnen, zeer lage-densiteit-lipoproteïnen in plasma, en lipiden in lever en nieren significant. Tenslotte remde CA de gewichtstoename bij goudhamsters die een vetrijk dieet kregen door verlaging van het gehalte aan visceraal vet, plasmatriglyceriden, totaal cholesterol, vrije vetzuren, hogedichtheid-lipoproteïne en lagedichtheid-lipoproteïne, alsmede triglyceride en totaal cholesterol in de lever en vrije vetzuren in de spieren

2.3.

2.3. Effecten van CA op insulinesecretie en -resistentie

CA schijnt insulineresistentie, de directe oorzaak van DM, te verlichten. In een klinische test suggereerde een daling van de nuchtere bloedglucose en de insulinesecretie van patiënten die gedurende 12 weken met CA werden behandeld, dat CA de insulineresistentie kan verbeteren en de insulinegevoeligheid kan verhogen. In een ander klinisch experiment verhoogde CA echter niet de afscheiding van glucagon-like peptide-1 en glucose-afhankelijk insuline-stimulerend hormoon. Experimenten met β-cellen die met CA werden voorbehandeld, hebben aangetoond dat de afscheiding van insuline toenam na kweek in media met 4 mM of 10 mM glucose. In een ander experiment met de insulineproducerende cellijn INS-1E en de eilandjes van Langerhans van ratten werd een stimulering van de insulinesecretie waargenomen na behandeling met 50 μg/mL CA; het effect lag dicht bij dat veroorzaakt door 5 mM glucose, terwijl CA bij 8,3 mM glucose de secretie van insuline aanzienlijk deed toenemen . Ratten die werden blootgesteld aan een vetrijk dieet en gedurende 20 weken 50 mg/kg CA kregen toegediend, vertoonden een toename van de insulinesecretie en een verbetering van de insulineresistentie . Ook verminderde CA-behandeling van zowel door een vetrijk dieet geïnduceerde obese muizen als spontaan obese muizen hyperinsulinemie en verbeterde insulinegevoeligheid, wat suggereert dat CA aan obesitas gerelateerde insulineresistentie kan verbeteren. Bij muizen die werden blootgesteld aan vetrijke melk, verhoogde CA de insulinegevoeligheid en verminderde het de insulineresistentie. Tenslotte, wanneer obese muizen werden blootgesteld aan een vetrijk dieet, verminderde de toediening van CA-bevattend groene koffieboon extract de insulineresistentie op een dosis-afhankelijke manier . Andere klinische experimenten hebben echter aangetoond dat de waargenomen door koffie veroorzaakte vermindering van de leverinsulineresistentie als gevolg van een kortdurende overdosis fructose niet kan worden toegeschreven aan CA of cafeïne, maar aan andere niet-geïdentificeerde actieve bestanddelen .

2.4.

2.4. Effect van CA op de activiteit van enzymen betrokken bij het glucose- en lipidenmetabolisme

De activiteit van enzymen betrokken bij het glucose- en lipidenmetabolisme en hun regulatie door natuurlijke producten is een aandachtspunt geworden in het onderzoek naar de preventie en behandeling van DM . In vitro moduleert CA de activiteit van enzymen die betrokken zijn bij het glucosemetabolisme. Inderdaad, 100 μg/mL CA remde α-amylase competitief en verminderde de activiteit met 75%, vergelijkbaar met het remmende effect van acarbose , wat overeenkomt met de resultaten van Oboh et al. Er is ook aangetoond dat CA de α-glucosidase activiteit remt, maar dit effect was veel zwakker dan dat van acarbose . Andere in vitro studies hebben aangetoond dat CA glucose-6-fosfatase in de lever competitief remt en de hydrolyse van leverglycogeen vermindert, waardoor het bijdraagt aan de preventie en behandeling van DM.

In een eerdere studie werd aangetoond dat een 4-caffeoylgroep verantwoordelijk is voor de waargenomen remming door CA . CA remde beide isozymes van porcine pancreatic α-amylase (PPA), PPA-I, en PPA-II, wat suggereert dat α-amylase remmers gebruikt zouden kunnen worden om DM te voorkomen en te behandelen. CA kan ook de activiteit van enzymen moduleren die betrokken zijn bij het vetmetabolisme. Wenna et al. toonden aan dat een CA-bevattend extract van Eucommia ulmoides of zuivere CA de intestinale absorptie en verdere omzetting van lipide en cholesterol verminderde en ook de levercholesterolsynthese verminderde. In die studie was de remming van de pancreaslipase-activiteit echter sterker voor het Eucommia ulmoides-extract dan voor dezelfde concentratie controle-CA, wat suggereert dat het extract ook andere werkzame synergetische bestanddelen kan bevatten. Ten slotte reguleerde CA bij zwaarlijvige muizen die blootgesteld waren aan een vetrijk dieet het lipidenmetabolisme door de activiteit van vetzuursynthase, HMG-CoA-reductase en cholesterol-cyltransferase te remmen.

2.5. Effects of CA on DM Signal Transduction Pathways

Insulin medieert het glucosemetabolisme in het lichaam en oefent zijn biologische activiteit uit na interactie met receptoren. Het signaal wordt vervolgens voornamelijk via een tyrosinekinasepathway naar de celbinnenzijde overgebracht. Bij de signaaltransductie van insuline zijn het insuline-receptorsubstraat (IRS), fosfatidylinositol-3-kinase (PI3K) en serine/threonine kinase (Akt), en de glucosetransporter (GLUT) betrokken, die de brandpunten vormen van het huidige onderzoek naar het moleculaire mechanisme van insulineresistentie.

CA is het belangrijkste fenolzuur in Sonchus oleraceus, dat de insulinegevoeligheid in HepG2-cellen verbeterde. Het verminderde ook de afname van IRS-1 expressie veroorzaakt door hoge insulineconcentratie, voorkwam inactivering van de PI3K/Akt pathway, en voorkwam ook GLUT4 niveau reductie waargenomen na hoge glucose blootstelling. Deze resultaten komen overeen met die van Liang e.a., waar met CA behandelde muizen die eerder waren blootgesteld aan vetrijke melk een toename vertoonden van het GLUT-4 mRNA-niveau in de skeletspier. Het is echter mogelijk dat andere componenten in het fenolzuurextract van Sonchus oleraceus dan CA verantwoordelijk zijn voor dit effect. Evenzo blijft onbekend of het effect op de tyrosine kinase route wordt uitgeoefend door CA of door andere componenten.

In darmsegmenten van ratten die blootgesteld waren aan een vetrijk dieet, toonden Peng et al. de onderdrukking aan van GLUT2 downregulatie na CA toediening. Bovendien toonden dierproeven aan dat deze downregulatie mogelijk gemedieerd werd door de activering van adenosine 5-monofosfaat-geactiveerd proteïne kinase (AMPK) die door CA bevorderd werd. Deze auteurs toonden inderdaad aan dat CA de fosforylering van AMPK en Akt bevorderde om het transport van GLUT4 naar de plasmamembranen te verhogen, waardoor het transport van glucose vergemakkelijkt werd. In feite kon GLUT4 transport niet worden waargenomen na het uitschakelen van AMPKa1/2 of AMPK remming. Ook werd aangetoond dat CA de expressie en translocatie van GLUT4 bevordert, waardoor uiteindelijk de leverglucoseproductie wordt geremd, maar deze remming verdween na AMPK remming of knockout. Niettemin kan cafeïnezuur, een metaboliet van CA, en niet CA zelf, uiteindelijk verantwoordelijk zijn voor de activering van AMPK in skeletspieren om het glucosetransport te vergemakkelijken.

2.6.

2.6. Effecten van CA op oxidatieve stress en ontstekingsreacties

Oxidatieve stress en ontstekingsreacties zijn sleutelfactoren bij het ontstaan en de ontwikkeling van DM type 2 . Deze factoren leiden tot beschadiging van de β-cel van het eilandje, versnellen de insulineresistentie en verhogen de ontwikkeling van DM-gerelateerde complicaties.

In DM-modelratten verminderde de toediening van CA het gehalte aan lipide waterstofperoxide en verhoogde het gehalte aan niet-enzymatische antioxidanten in het bloed zoals glutathion (GSH), vitamine C, vitamine E, en ceruloplasmine, wat suggereert dat CA beschermt tegen DM blootgesteld aan streptozotocine-nicotinamide-geïnduceerde oxidatieve stress. In lever en nieren verminderde CA de niveaus van thiobarbituurzuur-reactieve stoffen en hydroperoxide en verhoogde de activiteit van superoxide dismutase (SOD), catalase (CAT), glutathionperoxidase (GSH-Px), en glutathion-S-transferase (GST) . In de lever en het witte vetweefsel remde CA de proteïne- en mRNA-expressie van F4/80 en CD68 en verlichtte het de ontstekingsreactie. Bovendien had CA een beschermend effect op insuline-afscheidende-IE (INS-1E) cellen die werden blootgesteld aan streptozotocine (STZ) . In die studie bevorderde CA de insulinesecretie in INS-1E-cellen en verhoogde het GSH-gehalte en de GSH-Px-activiteit. Ook verminderde het de productie van reactieve zuurstofsoorten (ROS) en de morfologische veranderingen van cellen veroorzaakt door STZ, waardoor β-cellen werden beschermd.

3.1. Effecten van CA op Diabetische Nefropathie (DN)

DN is een van de meest voorkomende microvasculaire complicaties van DM en tevens een van de belangrijkste doodsoorzaken bij DM-patiënten. Er zijn enkele pogingen geweest om CA te gebruiken bij de preventie en behandeling van DN. In experimentele DM ratten, verminderde CA de malondialdehyde (MDA) niveaus in de nieren, verhoogde SOD en GSH-Px activiteit, en verminderde de expressie van factoren (IL-6, TNF-α, en IL-1β) gerelateerd aan oxidatieve stress en ontstekingsreactie in de nier. In die studie werd bij pathologisch onderzoek vastgesteld dat CA de glomerulaire hypertrofie en de mesangiale matrixuitzetting verminderde. Een ander dierexperiment was consistent met deze resultaten, en toonde aan dat CA de SOD-, GSH-Px- en CAT-activiteit in de nier verhoogde, het MDA-niveau verlaagde, de expressie van cyclooxygenase 2 (COX-2) eiwit verlaagde, en de proliferatie en mesangiale expansie van mesangiale cellen verminderde. De bovenstaande resultaten suggereren dus dat CA DN kan voorkomen en behandelen door oxidatieve stress en ontstekingsreacties in de nier te verlichten.

3.2. Effecten van CA op Diabetische Retinopathie (DR)

DR is een microvasculaire complicatie van DM die wereldwijd de belangrijkste oorzaak is van slechtziendheid bij mensen van middelbare leeftijd en ouderen. Daarom is de rol van CA in de preventie en behandeling van DR het onderwerp geweest van intensief onderzoek. Behandeling van DM muizen met kamperfoelie-extract, waarvan door middel van hoge-efficiëntie vloeistofchromatografie is aangetoond dat het voornamelijk CA bevat, onderdrukte STZ-geïnduceerde retinale vasculaire proliferatie en verlaagde het gehalte aan vasculaire endotheliale groeifactoren (VEGFs) in serum. In cel- en dierexperimenten heeft CA ook het effect van hypoxie-induceerbare factor 1-α tegengegaan en de expressie van VEGF tijdens DR verminderd, waardoor de neovascularisatie van het netvlies verbeterd is. Deze resultaten zijn consistent met retinale immunofluorescentiekleuring van clusters van differentiatie en histopathologische observaties. Bovendien verbeterde CA in DM ratten de vermindering van occludine, een tight junction proteïne en een component van de bloed-retinale barrière, en remde de expressie van VEGFs . Over het geheel genomen tonen bovenstaande resultaten aan dat CA het effect van DR kan verzachten in de context van vasculaire permeabiliteit van het netvlies.

3.3. Effecten van CA op Diabetische Perifere Neuropathie (DPN)

Een van de meest voorkomende chronische complicaties van DM is diabetische systeemziekte, die zich voornamelijk manifesteert als perifere neuropathie . Daarom zijn studies gericht op het effect van CA op diabetische neuropathie. Bij DM muizen verbeterde CA de auditieve functie van de uitwendige gehoorgang, verlichtte de disfunctie van de centrale auditieve pathway, droeg bij aan het herstel van cochleaire buitenste haarcelbeschadiging, voorkwam neuroma, en beschermde oorhaarcellen . Deze effecten zijn consistent met een verbeterend effect van CA op de auditieve functie. Met behulp van een mechanische klauwdruktest was CA ook effectief tegen DM-geïnduceerde neuropathische pijn, mogelijk door verlaging van de bloedglucosespiegel en verlichting van oxidatieve stress.

4. Samenvatting en vooruitblik

CA is een natuurlijk product dat uit verschillende bronnen verkregen kan worden en een breed farmacologisch bereik heeft. Vergeleken met de bestaande hypoglykemische geneesmiddelen, heeft het een lage toxiciteit of bijwerkingen. Vanwege zijn multisysteem en multitarget farmacologische effecten, kan CA een nuttig klinisch geneesmiddel worden bij de behandeling van de complexe pathogenese die kenmerkend is voor DM en ook de gerelateerde complicaties. Het huidige overzicht toont echter aan dat er nog veel beperkingen zijn bij de toepassing van CA voor dit doel. Ten eerste, ondanks het gebruik van CA in de preventie en behandeling van DM in verschillende omstandigheden, blijven het werkingsmechanisme en de specifieke doelwitten onduidelijk. Ten tweede, de dosering van CA toegepast bij DM moet bevestigd worden door verder bewijsmateriaal. Ten derde, hebben vroegere inspanningen zich enkel gericht op DN, DR, en DPN, maar deze studies hebben geen betrekking op diabetische cerebrovasculaire aandoeningen en diabetische hartziekten. Ten vierde is er een potentieel voor de gecombineerde toepassing van CA met Westerse hypoglykemische geneesmiddelen of met andere traditionele Chinese geneesmiddelen. Dit kan leiden tot een verminderde toxiciteit en een verbeterde werkzaamheid om het meest opvallende effect van DM aan te pakken, namelijk de bloedglucose. Tot slot, de ontwikkeling van CA als een nieuw geneesmiddel voor de preventie en behandeling van DM vereist verbetering van de stabiliteit, oplosbaarheid, en orale absolute biologische beschikbaarheid.

Belangenconflicten

De auteurs verklaarden dat er geen belangenconflicten zijn.

Acknowledgments

Dit werk werd ondersteund door het Wetenschappelijk Onderzoeksfonds van het Hunan Provincial Education Department (No. 17C0123) en het Wetenschappelijk Onderzoeksfonds van het Hunan Provincial health and planning Business Committee (No. C2017010). De auteurs willen graag hun dank betuigen aan EditSprings (https://www.editsprings.com/) voor de geleverde deskundige taalkundige diensten.