Clinical Information
Insulin-like growth factor 1 (IGF1) is een 70-aminozuur polypeptide (molecuulgewicht kDA; Uniprot Accession P05019 ). IGF1 is lid van een familie van nauw verwante groeifactoren met een hoge homologie met insuline die signalen afgeven via een overeenkomstige groep van zeer homologe tyrosine kinase receptoren. IGF1 wordt door vele weefsels geproduceerd, maar de lever is de belangrijkste bron van circulerend IGF1. IGF1 is de belangrijkste mediator van de anabole en groeibevorderende effecten van groeihormoon (GH). IGF1 wordt getransporteerd door IGF-bindende proteïnen, in het bijzonder insuline-engroeifactor-bindend proteïne 3 (IGFBP3), dat ook de biologische beschikbaarheid en de halfwaardetijd ervan regelt. Niet-gecomplexeerd IGF1 en IGFBP3 hebben een korte halfwaardetijd (t1/2) van respectievelijk 10 en 30 tot 90 minuten, terwijl het IGFBP3/IGF1-complex wordt geklaard met een veel langzamere t1/2 van 12 uur.
De secretiepatronen van IGF1 en IGFBP3 bootsen elkaar na, waarbij hun respectieve synthesen worden gecontroleerd door GH. In tegenstelling tot de GH-secretie, die pulsatiel is en aanzienlijke dagvariatie vertoont, vertonen IGF1- en IGFBP3-spiegels slechts kleine fluctuaties.IGF1- en IGFBP3-serumniveaus vertegenwoordigen daarom een stabiele en geïntegreerde meting van de GH-productie en het weefseleffect.
Lage IGF1- en IGFBP3-spiegels worden waargenomen bij GH-deficiëntie of GH-resistentie. Als deze aandoeningen op de kinderleeftijd ontstaan, leiden ze tot een kleine gestalte.
GH-deficiëntie op kinderleeftijd kan een geïsoleerde afwijking zijn of geassocieerd zijn met deficiënties van andere hypofysaire hormonen. Sommige van de laatstgenoemde gevallen kunnen te wijten zijn aan hypofysetumoren of hypothalammatumoren, of het gevolg zijn van craniale bestraling of intrathecale chemotherapie voor maligniteiten bij kinderen.
De meeste GH-resistentie bij kinderen is mild tot matig, met oorzaken die uiteenlopen van slechte voeding tot ernstige systemische ziekten (bijv. nierfalen). Deze personen kunnen IGF1- en IGFBP3-spiegels hebben die binnen het referentiebereik liggen. Ernstige GH-resistentie bij kinderen komt zelden voor en is meestal te wijten aan defecten van de GH-receptor, de bijbehorende signaalcascades of schadelijke mutaties in IGF1, de bindingseiwitten of de receptorsignaalcascades.
Zowel GH-deficiëntie als milde tot matige GH-resistentie kunnen worden behandeld met injecties met recombinant humaan GH (rhGH), terwijl ernstige resistentie meestal niet op GH reageert. Zulke patiënten kunnen echter wel reageren op recombinant IGF1-therapie, tenzij het onderliggende defect in de IGF1-receptor of zijn downstream-signaalsystemen zit.
De precieze prevalentie en oorzaken van GH-resistentie bij volwassenen zijn onzeker, maar GH-deficiëntie bij volwassenen wordt vooral gezien bij hypofyse-tumorpatiënten. Het wordt geassocieerd met een verminderde spiermassa en een verhoogde cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit, maar vervangingstherapie blijft controversieel.
Een verhoogd IGF1- en IGFBP3-serumniveau duidt vaak op een aanhoudende overproductie van GH, of overmatige rhGH-therapie. Endogeen GH-exces wordt meestal veroorzaakt door GH-secreterende hypofyse-adenomen, resulterend in gigantisme, indien verkregen vóór epifysaire sluiting, en in acromegalie daarna. Beide aandoeningen worden in verband gebracht met gegeneraliseerde organomegalie, hypertensie, diabetes, cardiomyopathie, osteoartritis, compressie-neuropathieën, een licht verhoogd kankerrisico (borst, dikke darm, prostaat, long) en een verminderde levensverwachting. Het is aannemelijk, maar niet bewezen, dat langdurige overbehandeling met rhGH kan resulteren in soortgelijke nadelige gevolgen.