Modafinil Add-On in the Treatment of Bipolar Depression

Modafinil is een nieuwe stof die voor het eerst werd goedgekeurd als een middel om het waakbewustzijn te bevorderen bij narcolepsie en die later veilig en effectief bleek in verschillende gecontroleerde studies van aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit (ADHD). Het biochemische mechanisme van modafinil verschilt van dat van de gebruikelijke farmacologische behandelingen van ADHD, zoals amfetamine, waarbij dopamine vrijkomt. Hoewel er geen studies zijn die aantonen dat modafinil superieur is aan amfetamine of methylfenidaat bij ADHD of narcolepsie, lijkt modafinil een laag misbruikpotentieel te hebben in dierlijke en menselijke studies en is het dus handiger voor zowel de individuele clinicus als voor het gezondheidszorgsysteem. Bijkomende toepassingen voor modafinil op basis van zijn stimulerende eigenschappen zijn onderzocht bij verschillende andere diagnoses.

Bipolaire depressie is een onderzoeksgebied met hoge prioriteit vanwege gegevens die aantonen dat bipolaire patiënten een groot deel van hun leven doorbrengen in klinisch significante depressies en dat de huidige behandelingen ontoereikend zijn voor het beheer van deze bipolaire depressies. Een recente studie van Sachs e.a. (1) in het Systematic Treatment Enhancement Program for Bipolar Disorder (STEP-BD) toonde aan dat behandeling met sertraline of bupropion als toevoeging aan een stemmingsstabilisator geen voordeel had bij de behandeling van bipolaire depressies. In dit nummer van het tijdschrift doen Frye et al. nu verslag van een multicenter studie van modafinil bij bipolaire depressie. De studie wees willekeurig 85 patiënten aan met een bipolaire stoornis en een klinisch significante depressie ondanks voortdurende behandeling met stemmingsstabilisatoren. Vierenveertig procent van de patiënten die modafinil add-on kregen, reageerden binnen de 6 weken van de studie, en slechts 23% van degenen die placebo add-on kregen, een significant verschil.

Eerdere studies hebben modafinil niet effectief bevonden bij unipolaire depressie (2) . Het is verleidelijk om te denken dat dit een weerspiegeling kan zijn van een hogere prevalentie van psychomotorische retardatie bij bipolaire depressie, die daarom beter reageert op modafinil. Echter, metingen van vermoeidheid en slaperigheid verschilden niet na modafinil en placebo behandeling in de studie van Frye en medewerkers.

Manische switch kwam niet vaker voor met modafinil dan met placebo. Echter, de gemiddelde dagelijkse dosis van modafinil was slechts 174 mg (maximum, 200 mg), en studies in narcolepsie en ADHD hebben soms veel hogere doses gebruikt. Patiënten met een voorgeschiedenis van stimulant-geïnduceerde manie werden uitgesloten van de Frye et al. studie. Het risico op manie bij klinisch gebruik van modafinil voor bipolaire depressie moet worden geëvalueerd op basis van de voorgeschiedenis van de patiënt, vooral als titratie van de dosis boven 200 mg nodig is.

Meer dan de helft van de patiënten in de studie gebruikte ook een antidepressivum. Terwijl het onderzoek van Sachs e.a. suggereerde dat sommige antidepressiva weinig helpen bij bipolaire depressie (1) , is van andere antidepressiva die niet in het onderzoek van Sachs e.a. zijn opgenomen, aangetoond dat ze effectief zijn bij bipolaire depressie, vooral antidepressiva met meer noradrenaline-heropname-remmende eigenschappen (3) . Therapeutische effecten van antidepressiva bij bipolaire depressie ontwikkelen zich in de loop van de tijd, en het is in het artikel van Frye e.a. onduidelijk hoeveel patiënten die antidepressiva kregen, deze medicijnen al langere tijd gebruikten of dat ze pas 2 weken voor het onderzoek begonnen met het gebruik ervan.

De respons van patiënten in de huidige studie op modafinil was 44%, wat volgens de auteurs vergelijkbaar is met de respons in verschillende eerdere studies naar de behandeling met antidepressiva bij bipolaire depressie (4) . Meer dan de helft van de patiënten van Frye et al. gebruikten al antidepressiva en een stemmingsstabilisator. Het responspercentage van ongeveer 23% was niet verschillend voor degenen die antidepressiva plus placebo kregen en degenen die alleen placebo kregen. Dit zou kunnen suggereren dat de huidige patiëntengroep mislukte antidepressiva vertegenwoordigde, maar het percentage is vergelijkbaar met het responspercentage van ongeveer 23% in de studie van Sachs e.a. (1) voor bipolaire depressieve patiënten die werden behandeld met placebo of bupropion of paroxetine. Het is duidelijk dat er veel verschillen zijn tussen patiëntengroepen die voldoen aan de criteria voor de diagnose bipolaire depressie.

De onderhavige studie was dubbelblind, maar alle deelnemers, zowel artsen als patiënten, wisten dat het een studie betrof van een nieuw geneesmiddel met stimulerende eigenschappen. Het is waarschijnlijk dat geschikte patiënten die naar dit onderzoek werden verwezen, door henzelf en hun artsen werden geacht een stimulerend middel nodig te hebben, misschien vanwege vermoeidheid, lusteloosheid of psychomotorische retardatie. Patiënten die duidelijk agitatie of slapeloosheid vertonen, zullen minder snel worden doorverwezen naar of instemmen met deelname aan een onderzoek waarbij zij een stimulerend middel zouden kunnen krijgen. Dit zou gedeeltelijk verantwoordelijk kunnen zijn voor de positieve resultaten.

Vaak vinden kleine, door onderzoekers geïnitieerde studies van nieuwe stoffen positieve resultaten, maar kunnen grotere studies deze niet bevestigen. Het is vrij gebruikelijk om na een kleine positieve studie te zeggen dat deze in een veel grotere studie moet worden bevestigd. Dit is wellicht geen universele regel, omdat de onderzoekers in een grotere studie wellicht niet meer gemotiveerd zijn om een geschikte subgroep te kiezen die op de geteste verbinding zou kunnen reageren. Het is biologisch aannemelijk dat modafinil nuttig zou kunnen zijn in sommige gevallen van bipolaire depressie, en de huidige resultaten bij 85 patiënten ondersteunen deze mogelijkheid. Een studie van misschien 300 patiënten zou de rekruteringscapaciteiten van de deelnemende centra onder druk kunnen zetten en ertoe kunnen leiden dat zij minder discriminerend zijn in hun keuze van patiënten. Deze strategie zou niet kunnen leiden tot definitieve verdere kennis over het nut van modafinil voor sommige bipolaire depressieve patiënten.

Betekent de huidige studie dat modafinil de behandeling van keuze is voor alle bipolaire patiënten met een depressie? We moeten vermijden aan te nemen dat een statistisch voordeel van één behandeling voor bipolaire depressie als diagnostische entiteit relevant is voor elke patiënt met deze heterogene aandoening. De patiënten in de huidige studie gebruikten allemaal stemmingsstabilisatoren. Het starten met een stemmingsstabilisator zou de eerste keuze zijn voor elke patiënt die niet zo behandeld wordt. Veel van de patiënten van Frye e.a. gebruikten één stemmingsstabilisator, en Young e.a. (5) hebben aangetoond dat het toevoegen van een tweede stemmingsstabilisator vaak effectief kan zijn bij patiënten die een depressieve terugval van bipolaire stoornis hebben terwijl ze één stemmingsstabilisator gebruiken. Gezien het feit dat modafinil een dure behandeling is, is het goed mogelijk dat er bipolaire depressieve patiënten zijn voor wie een heropnameremmer die ook effectief is op noradrenaline, zoals venlafaxine (3) , een geschikte behandeling zou zijn.

Er zijn enkele preklinische studies gedaan naar mogelijke behandelingen die de waakzaamheid opwekken en die biochemisch werken door remming van de histamine H 3 receptor in de hersenen. Echter, modafinil heeft gedragsmatige effecten, zelfs bij muizen waarvan de H 3 receptor genetisch is uitgeschakeld (6) . Het is mogelijk dat modafinil werkt op het hypocretine systeem (7) , een uniek peptide neurotransmitter systeem dat abnormaal is bij narcolepsie, maar dat waarschijnlijk geen sleutelrol speelt in het biochemische mechanisme van bipolaire depressie. Daarom zou men modafinil kunnen beschouwen als een niet-specifieke of symptomatische behandeling van bipolaire depressie. Uit recente studies is gebleken dat uiteenlopende behandelingen zoals ketamine (8) , een verdovingsmiddel dat N-methyl-dasparaginezuurreceptoren antagoniseert, enerzijds, en lichaamsbeweging (9) anderzijds, nuttig zijn bij depressie. Het is mogelijk dat een clinicus een patiënt met een bipolaire depressie het best kan helpen met een symptomatische en niet met een hypothese-gebonden denkwijze.