Een klasse van experimentele kankermedicijnen, BET-remmers genaamd, hebben hun belofte getoond voor de behandeling van bloedkankers, maar kunnen toxische bijwerkingen veroorzaken. Nu hebben onderzoekers van Yale een nieuwe remmer gevonden die in dierstudies een grotere potentie laat zien tegen een bredere variëteit van kankers, evenals tegen solide tumoren, en ook minder bijwerkingen produceert in vergelijking met anderen in de klasse.
Het onderzoek werd uitgevoerd door een team onder leiding van Qin Yan, universitair hoofddocent pathologie en directeur van het epigenetica-programma, en verschijnt in de online editie van 14 april van Nature Communications.
“Veel van de huidige kleine moleculegeneesmiddelen in proeven werken alleen op bloedmaligniteiten,” zei Yan. “Dit heeft de belofte om die barrière te doorbreken.”
En de nieuwe remmer heeft ook geleid tot het krimpen van vaste tumoren, zei hij.
Het is een grote doorbraak voor deze klasse van kankermedicijnen, zei Yan. De huidige kleine molecuulgeneesmiddelen met BET-remmende werking die in ontwikkeling zijn – er worden talrijke proeven gedaan – zijn alleen effectief gebleken tegen bloedkankers zoals multiple myeloma en leukemie. Ze zijn niet effectief tegen de meeste solide tumoren, zoals die gevonden worden bij hersenkanker, borstkanker en eierstokkanker, zei Yan. En deze medicijnen hebben toxische bijwerkingen, waaronder vermoeidheid, misselijkheid, verlies van smaak, en een laag aantal bloedplaatjes.
In dierstudies onderzochten de Yale-onderzoekers het effect van de nieuwe remmer, NHWD-870 genaamd, op eierstokkanker, kleincellige longkanker, borstkanker, lymfeklierkanker, en melanoom. Zij ontdekten dat het tussen drie en vijftig keer krachtiger was tegen kankercellen dan bestaande BET-remmers.
In tegenstelling tot andere BET-remmers vertoonde NHWD-870 een robuuste activiteit tegen solide tumoren, deels door te voorkomen dat tumor-geassocieerde macrofagen (TAM’s), of grote witte bloedcellen in het immuunsysteem, zich vermenigvuldigen, zo ontdekten de onderzoekers. TAM’s fungeren als een ondersteunend systeem voor tumorcellen, onderdrukken de anti-tumoractiviteit en vergemakkelijken de hergroei van de tumor na behandeling. De invloed van de remmer op TAM’s was aanzienlijk, waardoor de grote witte bloedcellen zich niet konden verspreiden en de tumorgroei werd beperkt. NHWD-870 had ook een lagere toxiciteit, zoals gemeten in het verlies van lichaamsgewicht bij dieren, dan andere remmers.
“Deze bevindingen leggen niet alleen het belang van het doelwit BRD4 bloot, maar onthullen ook hoe het functioneert om de tumormicro-omgeving te reguleren,” zei Yan, een lid van het Yale Cancer Center, het Yale Stem Cell Center en het Yale Center for Immuno-oncology.
Yan is nu bezig met klinische proeven op mensen. Met collega’s van Yale en andere medewerkers zal hij de effectiviteit van NHWD-870 testen op melanoom- en eierstokkankerpatiënten.
Yale-onderzoekers die aan deze studie hebben bijgedragen zijn onder meer Mingzhu Yin, Wesley L. Cai, Yao Li, Jiali Li, en Rui Ye.