Nog steeds de pijn van Vioxx voelbaar

Op 30 september 2004 werd Vioxx (rofecoxib), een niet-steroïdaal anti-inflammatoir geneesmiddel (NSAID) dat sinds 1999 op de markt was, plotseling door de fabrikant MSD uit de handel genomen vanwege bezorgdheid over het effect ervan op de cardiovasculaire gezondheid.

De erfenis van dit eens zo populaire geneesmiddel is dat de regelgeving voor geneesmiddelen is veranderd en dat niet alleen de cyclo-oxygenase (COX)-2-remmers (zoals Vioxx), maar de hele categorie opnieuw is geëvalueerd.

“Het Vioxx-debat heeft duidelijk gemaakt dat er bezorgdheid bestond over alle NSAID’s en heeft geleid tot een heroverweging van het voorschrijven van deze klasse,” zegt Alan Silman, die destijds reumatoloog was en nu medisch directeur is bij Arthritis Research UK. “Waarom zelfs maar een kleine kans op een ernstige gebeurtenis, zoals een cardiovasculaire gebeurtenis, riskeren voor medicijnen die de symptomen verlichten en de uitkomst van de ziekte niet beïnvloeden?”

Op het hoogtepunt van zijn roem in 2003 vertegenwoordigde Vioxx 10,3% van alle NSAID-voorschriften in Engeland, met meer dan 2,1 miljoen verstrekte recepten
. Van het concurrerende COX-2 middel Celebrex (celecoxib), dat kort na Vioxx op de markt kwam, werden in 2004 in Engeland meer dan 2,5 miljoen recepten uitgeschreven. In 2005, het jaar nadat Vioxx van de markt was gehaald, was het aantal recepten voor Celebrex echter gedaald tot ongeveer 800.000. Hoewel het middel nog steeds op de markt is, was het aantal Celebrex-recepten in 2013 gedaald tot iets minder dan 340.000.

In 1999 werden ongeveer 18,5 miljoen NSAID’s, waaronder COX-2-remmers, voorgeschreven, maar in 2013 was dit aantal gedaald tot 15,5 miljoen stuks1.

Regulatoren beoordelen nog steeds de veiligheid van NSAID’s – nog in juni 2014 kondigde het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) aan dat het hooggedoseerde ibuprofen herziet (zie tijdlijn).

Onbekende risico’s

In de jaren negentig was er enorme hoop dat er veiligere geneesmiddelen konden worden ontwikkeld voor de behandeling van artrose en andere pijnlijke aandoeningen, omdat NSAID’s in verband werden gebracht met nadelige gastro-intestinale (GI) bijwerkingen. “De medische gemeenschap en de samenleving hebben altijd de behoefte gevoeld aan veiliger NSAID’s,” zegt Silman.

“Degenen die echt effectief waren voor gewrichtspijn hadden het moeilijk omdat er een verband was met gastro-intestinale bijwerkingen, zoals zweren, bloedingen en perforaties,” zegt hij.

Dus toen de belofte van selectieve COX-2 remmers, een subklasse van NSAID’s, opdook zonder de gastro-intestinale bijwerkingen, werden ze verwelkomd door de musculoskeletale gemeenschap. “Er was een gevoel dat COX-2 remmers een grote vooruitgang konden betekenen voor patiënten met artrose”, zegt Silman, die uit eigen waarneming spreekt.

De artsen waren zich echter niet bewust van de cardiovasculaire risico’s van COX-2 remmers, laat staan van NSAID’s.

Het verhaal van de neergang van Vioxx begint in 2000 met de publicatie van een belangrijke studie, VIGOR genaamd (de Vioxx gastrointestinal outcomes research trial). Om aan te tonen dat Vioxx de maag-darmklachten verminderde in vergelijking met niet-selectieve NSAID’s, voerde MSD (bekend als Merck in de VS en Canada) een groot klinisch onderzoek uit waarbij Vioxx werd vergeleken met naproxen bij reumapatiënten.

VIGOR toonde aan dat Vioxx een vergelijkbare werkzaamheid had als naproxen, met aanzienlijk minder maag-darmklachten. Maar er was een groot probleem. Hoewel het totale sterftecijfer vergelijkbaar was, was het aantal myocardinfarcten vier keer zo hoog in de Vioxx-arm vergeleken met naproxen (0,4% versus 0,1%)

Discussie over de vraag of naproxen een cardioprotectief effect had, vergelijkbaar met dat van aspirine. De regelgevende instanties hebben echter de voorzorgsmaatregelen op het etiket van Vioxx aangescherpt om rekening te houden met nieuwe informatie over de veiligheid van hart en bloedvaten en maag-darmstelsel (zie tijdlijn).

Patiënten moeten op de hoogte zijn van de risico’s. Het gaat erom dat patiënten weloverwogen beslissingen kunnen nemen en de risico’s kennen

Het waren de resultaten van een andere grote, door MSD gesponsorde proef, APPROVe genaamd, die het bedrijf ertoe brachten het product terug te trekken.

APPROVe had moeten helpen een andere indicatie voor Vioxx in de wacht te slepen, namelijk het voorkomen van het terugkeren van kankergezwellen in de dikke darm. Uit de resultaten bleek echter dat het risico op cardiovasculaire complicaties bij patiënten die Vioxx gebruikten twee keer zo hoog was als bij patiënten die placebo gebruikten: 46 patiënten die Vioxx gebruikten kregen te maken met een ernstige trombotische gebeurtenis, vergeleken met 26 in de placebo-arm. Het verschil werd pas duidelijk na 18 maanden behandeling
. Als gevolg hiervan werd de studie voortijdig afgebroken en trok MSD Vioxx terug.

“Het heeft lang geduurd voordat de risico’s rond Vioxx aan het licht kwamen”, zegt Harlan Krumholz, hoogleraar geneeskunde (cardiologie) aan de medische faculteit van Yale, die talrijke artikelen over Vioxx heeft gepubliceerd en in twee Amerikaanse rechtszaken als getuige-deskundige heeft opgetreden namens patiënten die het middel hadden ingenomen.

Krumholz voerde in 2009 een analyse
uit van gepubliceerde en niet-gepubliceerde trials, waaruit bleek dat het cardiovasculaire schadesignaal voor Vioxx vergeleken met placebo al in 2001 aan het licht had kunnen komen. De gegevens die in de analyse werden gebruikt, waren niet openbaar toen rofecoxib op de markt werd gebracht, maar kwamen later beschikbaar door rechtszaken.

In december 2005 bleek dat drie extra myocardinfarctgevallen die zich in de Vioxx-arm van de VIGOR-studie hadden voorgedaan, niet in het gepubliceerde artikel waren opgenomen, waardoor de integriteit van de rest van de gegevens ter discussie kwam te staan
.

Silman, die lid was van de data safety monitoring (DSM) commissie, zegt: “Achteraf gezien is het ons duidelijk dat we waarschijnlijk niet over alle informatie beschikten die we nodig hadden om ons werk goed te doen.”

Hij is van mening dat de leden van de commissie kwetsbaar waren voor kritiek omdat ze door MSD werden betaald om deel te nemen aan de commissie, maar ook om onafhankelijk te zijn. Silman heeft sindsdien geen zitting meer gehad in een door de industrie gefinancierde DSM-commissie.

De fall-out

Nadat Vioxx uit de handel werd genomen, waren er talloze artikelen en discussies over het verhoogde risico op cardiovasculaire aandoeningen bij alle NSAIDS en werd de etikettering aangepast. Silman stelt echter dat in observationele studies nog steeds niet is aangetoond dat de cardiovasculaire voorvallen bij Vioxx hoger waren dan bij bijvoorbeeld diclofenac, een populair niet-selectief NSAID.

Het bleek complex te zijn: niet alle COX-2-remmers hebben dezelfde cardiovasculaire risico’s en niet alle niet-selectieve NSAID’s hebben dezelfde cardiovasculaire risico’s. “Als de VIGOR-studie Vioxx had vergeleken met diclofenac, is het zeer aannemelijk dat er geen verschil in cardiovasculaire voorvallen zou zijn gevonden”, aldus Silman.

Hoeveel mensen in het VK aan Vioxx zijn overleden is niet te zeggen, maar de Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) zegt dat COX-2-remmers naar schatting in verband kunnen worden gebracht met ongeveer drie extra trombotische voorvallen, zoals hartaanvallen en beroertes, per 1000 patiënten per jaar in de algemene bevolking.

In een getuigenis voor de Amerikaanse senaatscommissie kort nadat Vioxx was teruggetrokken, schatte David Graham, toenmalig associate director for science and medicine in het US Food Drug Administration’s office of drug safety, dat tussen de 88.000 en 139.000 mensen in de Verenigde Staten een hartaanval of beroerte hadden gehad als gevolg van het gebruik van Vioxx, waarbij 30 tot 40% van hen “waarschijnlijk” zou zijn overleden
.

MSD vecht wereldwijd nog steeds tegen een groot aantal rechtszaken
– Vioxx heeft MSD tijdens het op de markt brengen zo’n 11 miljard dollar aan inkomsten opgeleverd, maar heeft het bedrijf naar verluidt al bijna 6 miljard dollar gekost aan rechtszaken

een van de grootste schikkingen was met de Amerikaanse overheid in 2011 voor 950 miljoen dollar.

MSD wilde The Pharmaceutical Journal niet zeggen hoeveel het tot nu toe heeft betaald. Het bedrijf is van mening dat het verantwoordelijk heeft gehandeld met Vioxx “vanaf het zorgvuldige onderzoek in klinische studies met ongeveer 10.000 patiënten voor de goedkeuring door regelgevende instanties over de hele wereld, via het zorgvuldige toezicht op de veiligheid toen Vioxx op de markt was, tot aan de beslissing om het medicijn vrijwillig uit de handel te nemen in september 2004”, aldus een woordvoerder.

Chris Deighton, reumatoloog in het Royal Derby Hospital en voormalig voorzitter van de Britse Vereniging voor Reumatologie, zegt dat de ervaring met Vioxx de samenleving bewuster heeft gemaakt van het feit dat ze misschien niet alle benodigde gegevens te zien krijgt als het gaat om door bedrijven gesponsorde gerandomiseerde klinische onderzoeken.

Deighton denkt dat klinische onderzoeksgegevens nu nauwkeuriger worden onderzocht door regelgevende instanties voor geneesmiddelen. De Britse MHRA, die als referentielidstaat optrad voor de goedkeuring van Vioxx in Europa, heeft een onderzoek ingesteld naar het vermeende achterhouden van gegevens door het bedrijf, dat in november 2006 werd afgerond, maar er was “onvoldoende bewijs om tot vervolging over te gaan”.

Vernieuwde geneesmiddelenbewaking

De MHRA zegt dat het uit de handel nemen van Vioxx een “belangrijke” kwestie op het gebied van geneesmiddelenveiligheid was die heeft bijgedragen aan de ontwikkeling van de regelgevende geneesmiddelenbewaking in de EU. De geneesmiddelenbewaking is nu veranderd van een systeem dat grotendeels is gebaseerd op het opsporen van risico’s aan de hand van individuele meldingen van beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg, in een proactief beheer van de baten gedurende de hele levensduur van een geneesmiddel.

Nieuwe EU-geneesmiddelenbewakingswetgeving is medio 2012 van kracht geworden, na een herziening van de geneesmiddelenveiligheidssystemen in 2005. De doelstellingen zijn een betere verzameling van gegevens, betere analyse en tijdigheid van procedures en meer transparantie. Ook werd het Risicobeoordelingscomité voor geneesmiddelenbewaking (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee – PRAC) opgericht, dat het risicobeheer van geneesmiddelen voor Europa beoordeelt.

” was de grootste verandering in het wettelijke kader voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik sinds de oprichting van het EMA halverwege de jaren negentig”, zegt Noel Wathion, de hoofdadviseur voor het beleid. In de afgelopen tien jaar is het systeem van toezicht op de veiligheid van geneesmiddelen fundamenteel veranderd, zegt hij, waardoor een proactiever beheer van potentiële veiligheidsproblemen mogelijk is geworden en het toezicht op geneesmiddelen na het in de handel brengen is versterkt.

Het EMA heeft ook geprobeerd de transparantie rond klinische proefgegevens te vergroten – niet als direct gevolg van de Vioxx-gebeurtenis, maar om “vertrouwen en geloof in het systeem” te kweken.

In twijfel

Tien jaar na dato discussiëren wetenschappers nog steeds over de vraag of MSD Vioxx had moeten terugtrekken, waarbij sommigen stellen dat het een vergissing was.

Terugtrekkingen vinden gewoonlijk stapsgewijs plaats, zegt Richard Bergström, de directeur-generaal van de European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations (EFPIA). Je begint met enkele beperkingen op het gebruik van het product, gaat naar tweedelijns gebruik, dan naar derdelijns gebruik en trekt het dan volledig terug.

“Het is nog te vroeg om te zeggen of het de juiste beslissing was, omdat we nog steeds niet weten waarom bepaalde patià “nten bijwerkingen krijgen van een geneesmiddel en andere niet,” geeft Bergström toe.

“Ik zou ervoor hebben gepleit dat Merck het middel niet terugtrekt, maar in plaats daarvan alle gegevens over het middel vrijgeeft,” zegt Krumholz.

Hij wijst erop dat sommige patià “nten bereid zijn een middel te nemen, zelfs als ze een cardiovasculaire risicofactor hebben. “Patiënten moeten de risico’s kennen. Het gaat erom dat patiënten weloverwogen beslissingen kunnen nemen en de risico’s kennen. In dit geval zijn er goede aanwijzingen dat het risico op een cardiovasculaire gebeurtenis met een geneesmiddel als Vioxx 30% hoger is”, aldus Krumholz.

De grap ten tijde van het uit de handel nemen was dat elke reumatoloog een voorraad Vioxx aanlegt vanwege de werkzaamheid

Ook Silman vindt niet dat Vioxx uit de handel had moeten worden genomen, omdat het een zeer effectief ontstekingsremmend middel bleek te zijn. “De grap ten tijde van het uit de handel nemen was dat elke reumatoloog een voorraad Vioxx aan het aanleggen was vanwege de werkzaamheid.” Het Vioxx-verhaal is niet zo eenvoudig en het ging er niet om dat “Vioxx de slechterik was”, zegt hij.

Als MSD het middel niet had teruggetrokken, hadden de regelgevers misschien geoordeeld dat het niet mocht worden gebruikt bij patiënten met reeds bestaande hartaandoeningen en ouderen, vraagt Silman zich af. “Het was niet noodzakelijkerwijs een gegeven dat Vioxx volledig uit de handel had moeten worden genomen. Diclofenac bijvoorbeeld is niet uit de handel genomen en is nog steeds op de markt, maar met het advies het middel met voorzichtigheid te gebruiken”, zegt hij.

Voor Bergström betekende Vioxx het “eerste echte verlies van een modern blockbuster-medicijn” dat in de jaren tachtig en negentig op de markt kwam, voordat de industrie daarna andere producten zoals Avandia (rosiglitazon) en Reductil (sibutramine) verloor. “

Het startte een hele nieuwe reflectie over de vraag of we de wetenschap al dan niet verdoezelden, en droeg bij aan de obsessie die de industrie nu heeft met het vastleggen van realtime gegevens over geneesmiddelen,” zegt hij.

Voor de industrie zal datamining over het werkelijke gebruik van een product, in tegenstelling tot het vertrouwen op gegevens uit klinische proeven, spontane meldingen van bijwerkingen van geneesmiddelen (ADR) aanvullen om echte gegevens over effectiviteit en veiligheid te verstrekken aan betalers en vergoedingsinstanties.

Vioxx veranderde de manier waarop afdelingen voor geneesmiddelenbewaking binnen bedrijven opereerden en droeg ertoe bij dat er nu meer nadruk wordt gelegd op de rol van risicobeheersplannen – onderzoeken die bedrijven moeten uitvoeren nadat een product een vergunning heeft gekregen, in plaats van te vertrouwen op de rapportage van bijwerkingen.

“Vioxx, samen met de Mediator-affaire (benfluorex) in Frankrijk, hebben beide bijgedragen aan het nieuwe versterkte geneesmiddelenbewakingssysteem dat we in de EU hebben en dat in 2012 in werking is getreden”, aldus Bergström.

Veiligheidssignalen

Normaal gesproken vertrouwt de maatschappij op het toezicht op bijwerkingen om veiligheidssignalen van geneesmiddelen op te pikken, maar in het geval van Vioxx was het de APPROVe-studie die leidde tot het uit de handel nemen van het product.

Krumholz is van mening dat het toezicht op bijwerkingen “volstrekt ontoereikend” is, en voegt eraan toe dat de cardiovasculaire voorvallen van Vioxx niet zouden zijn opgepikt door meldingen van bijwerkingen. “Wanneer je een veel voorkomend probleem hebt zoals een hartaanval, is het onwaarschijnlijk dat artsen dit zouden melden en zouden weten dat het door een geneesmiddel werd veroorzaakt. We hebben een verfijnde analyse van klinische praktijkgegevens nodig.” Hij pleit voor “big data”-initiatieven, die gebruik maken van gegevens uit de echte praktijk, om de geneesmiddelenbewakingsactiviteiten te helpen.

Silman is het daarmee eens: “Als u een hartaanval of kanker krijgt, wat zo vaak voorkomt, zou u de oorzaak dan toeschrijven aan een geneesmiddel dat al een paar jaar wordt gebruikt. Het is moeilijk om gewone morbide voorvallen toe te schrijven aan ADR-gebeurtenissen.” Dat kan alleen met grootschalige observationele studies, zegt hij, eraan toevoegend dat de maatschappij gebruik moet maken van grote datasets, zoals “care.data” en de Clinical Practice Research Datalink, om risico’s te identificeren.

Herhalingen voorkomen

De mogelijkheid van nog een Vioxx is reëel, omdat niet alle bijwerkingen bekend zijn op het moment dat een geneesmiddel wordt toegelaten. Er zijn talloze geneesmiddelen op de markt waarvan we nog steeds niet alle risico’s kennen. Het antwoord ligt in risicobeheerplannen, verbeterde transparantie en het gebruik van big data om wetenschappers te helpen de risico’s van medicijnen in de echte wereld te begrijpen.

Krumholz denkt dat het geen verhaal is over een “slecht bedrijf, maar over de menselijke natuur”. In alle interne e-mails van MSD die hij tijdens het proces las, waren er geen MSD-medewerkers die hij zag als erop uit om mensen te schaden. “Mensen geloofden in het medicijn. Er zullen altijd mensen in bedrijven zijn die overenthousiast raken over een product en de voordelen ervan overdrijven, maar dit moet worden beteugeld door onafhankelijke analyse.”

Elizabeth Sukkar is nieuwsredacteur voor The Pharmaceutical Journal.

1999: Vioxx gelanceerd voor artrose, pijn bij volwassenen, menstruatiepijn.

November 2000: VIGOR gepubliceerd, toont groter aantal hartaanvallen aan bij patiënten die Vioxx gebruiken dan naproxen.

April 2002: Vioxx-etiketteringswijzigingen in de VS als gevolg van VIGOR-gegevens.

November 2003: Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) beëindigt onderzoek naar COX-2’s en zegt dat de voordelen groter zijn dan de risico’s; voorzichtigheid is geboden bij patiënten met maag-, darm- of hartproblemen en die aspirine gebruiken.

27 september 2004: MSD neemt contact op met de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) om het besluit van de Data Safety Monitoring Board te bespreken om de APPROVe-studie met Vioxx stop te zetten, omdat deze een toename van het cardiovasculaire risico en beroertes aantoonde. Dit was het eerste bewijs van een verschil ten opzichte van een placebo en ondersteunde het signaal uit de VIGOR-studie.

30 september 2004: MSD trekt Vioxx vrijwillig wereldwijd terug.

Oktober 2004: EMA start beoordeling van alle COX-2’s.

Juni 2005: Uit onderzoek van EMA blijkt verhoogd risico op cardiovasculaire bijwerkingen voor COX-2’s. EMA schorst vergunning voor het in de handel brengen van valdecoxib (Bextra) en voegt nieuwe contra-indicaties en waarschuwingen toe voor andere COX-2’s die in de EU verkrijgbaar zijn.

oktober 2005: EMA sluit onderzoek naar niet-selectieve NSAID’s af en constateert geen nieuwe veiligheidsproblemen.

Oktober 2006: Op basis van nieuwe gegevens zegt het EMA dat er een mogelijkheid is van een klein verhoogd risico op trombotische voorvallen voor sommige niet-selectieve NSAID’s, met name bij gebruik in hoge doses en gedurende lange perioden.

Oktober 2011: Vanwege nieuwe studies start EMA een nieuwe beoordeling van cardiovasculaire veiligheid voor niet-selectieve NSAID’s.

Oktober 2012: EMA sluit onderzoek af en zegt dat nieuwe gegevens de cardiovasculaire bevindingen bevestigen die in 2005 en 2006 voor niet-selectieve NSAID’s zijn gevonden. Beveelt aan dat het risicobeoordelingscomité voor geneesmiddelenbewaking (Pharmacovigilance Risk Assessment – PRAC) diclofenac beoordeelt.

Juni 2013: EU’s PRAC concludeert diclofenac-evaluatie: zegt dat de voordelen nog steeds opwegen tegen de risico’s, maar dat het in verband wordt gebracht met een vergelijkbaar cardiovasculair risico als COX-2’s. Productinformatie bijgewerkt.

Juni 2014: EMA start herziening van hooggedoseerde ibuprofen (2.400 mg per dag), na bezorgdheid dat het een vergelijkbaar cardiovasculair risico zou kunnen hebben als COX-2’s. It will also review data on the interaction of ibuprofen with low-dose aspirin.