OMIM Entry – # 203700 – MITOCHONDRIAAL DNA DEPLETION SYNDROME 4A (ALPERS TYPE); MTDPS4A

TEXT

Een nummerteken (#) wordt bij deze entry gebruikt omdat het mitochondriaal DNA (mtDNA) depletie syndroom-4A (MTDPS4A), dat zich manifesteert als het syndroom van Alpers, wordt veroorzaakt door een homozygote of samengestelde heterozygote mutatie in het nucleaire gen dat codeert voor mitochondriaal DNA polymerase gamma (POLG; 174763) op chromosoom 15q26.

Mitochondriaal DNA-depletiesyndroom-4A, ook bekend als het syndroom van Alpers, is een autosomaal recessieve aandoening die wordt gekenmerkt door een klinisch trias van psychomotorische retardatie, hardnekkige epilepsie en leverfalen bij zuigelingen en jonge kinderen. Pathologische bevindingen omvatten neuronaal verlies in de cerebrale grijze stof met reactieve astrocytose en levercirrose. De aandoening is progressief en leidt vaak tot de dood door leverfalen of status epilepticus voor de leeftijd van 3 jaar (review door Milone en Massie, 2010).

Sommige getroffen individuen kunnen milde intermitterende 3-methylglutaconzuururie en defecten in mitochondriale oxidatieve fosforylering vertonen (Wortmann et al., 2009).

Voor een bespreking van de genetische heterogeniteit van autosomaal recessieve mtDNA depletie syndromen, zie MTDPS1 (603041).

Neuropathologische veranderingen die karakteristiek zijn voor het syndroom van Alpers, namelijk laminaire corticale necrose, kunnen ook worden gezien bij sommige patiënten met gecombineerde oxidatieve fosforylatie-deficiëntie-14 (COXPD14; 614946), veroorzaakt door mutatie in het FARS2-gen (611592), en COXPD24 (616239), veroorzaakt door mutatie in het NARS2-gen (612803).

Bernard Alpers (1931) beschreef de neuropathologie en klinische kenmerken bij een 4-maand oud meisje met een ziekte van een maand die werd gekenmerkt door hardnekkige gegeneraliseerde aanvallen. Hij noemde de aandoening ‘diffuse progressieve degeneratie van de grijze stof van de kleine hersenen’. Morse (1949) rapporteerde een broer en zus met erfelijke myoclonus epilepsie die later door Ford et al. (1951) werden gerapporteerd als hebbende “familiaire degeneratie van de grijze hersenmassa in de kinderjaren,” vergelijkbaar met de gevallen van Alpers (1931). Familiaire gevallen werden ook gerapporteerd door Palinsky et al. (1954) en Christensen en Hojgaard (1964).

Alberca-Serrano e.a. (1965) meldden een familie waarin 4 van de 6 broers en zussen werden getroffen door spastische diplegie ten gevolge van anoxische encefalopathie, die zij het ‘Alpers’ syndroom noemden. De ouders waren niet verwant. Verscheidene familieleden van de vader kunnen dezelfde aandoening hebben gehad. Alle getroffen leden hadden op infecties gereageerd met hevige stuiptrekkingen. De auteurs suggereerden dat dit een familiale vatbaarheid vertegenwoordigde en dat de cerebrale schade secundair was aan anoxie.

Blackwood et al. (1963) beschreven 2 broers en zussen bij wie diffuse cerebrale degeneratie (ziekte van Alpers) werd geassocieerd met levercirrose. Wefring en Lamvik (1967) beschreven broer en zus die convulsies ontwikkelden op de leeftijd van 11 en 14 maanden, gevolgd door progressieve hypotonie, dementie, en geelzucht 4 en 2 weken voor de dood op de leeftijd van 15 en 20 maanden. Naast de typische bevindingen van de ziekte van Alpers, vertoonde de lever uitgebreide atrofie met fibrose, ontsteking en proliferatie van de galwegen. De diagnose werd bij autopsie gesteld.

Sandbank en Lerman (1972) rapporteerden 3 broers en zussen met de ziekte van Alpers, gekenmerkt door progressieve mentale retardatie, toevallen, rigiditeit, en degeneratie van de cerebrale cortex. Neuropathologisch onderzoek toonde desorganisatie van de cerebrale cortex met neuronaal verlies en astrogliale proliferatie. Er waren abnormale mitochondriën van variabele grootte, sommige met elektronendichte insluitsels. De auteurs suggereerden een autosomaal recessieve overerving.

Huttenlocher et al. (1976) rapporteerden 2 broers en zussen met elk 2 aangedane kinderen. Klinische kenmerken waren een vroeg begin (gemiddeld 2 jaar) van vertraagde motorische ontwikkeling, braken, multifocale aanvallen, status epilepticus, stupor, hypotonie, verlamming, verhoogd CSF-eiwit, en later begin van leveraandoening. Intermitterende onverklaarbare koorts kwam vaak voor. Geen van de kinderen overleefde de leeftijd van 3 jaar. Pathologisch onderzoek toonde degeneratie van de grijze hersenmaterie met verlies van neuronen en reactieve astrocytose in de hersenen en vetophoping en levercirrose in de lever. De auteurs verwierpen het idee van anoxische encefalopathie en suggereerden dat het syndroom een familiaire aandoening was met autosomaal recessieve overerving. Huttenlocher et al. (1976) merkten op dat leverbetrokkenheid afwezig was in enkele eerder gerapporteerde gevallen, waaronder het geval dat door Alpers (1931) was gemeld.

Harding (1990) beoordeelde de klinische, neurologische, elektrofysiologische, en histopathologische kenmerken van het syndroom van Alpers bij 32 patiënten. De geboorte was meestal normaal, met enige ontwikkelingsachterstand in de kinderjaren, vaak met hypotonie en braakneigingen. De aanvalsstoornis begon meestal abrupt en hoewel klinische tekenen van leverziekte vaak pas later verschenen, waren biochemische aanwijzingen van leverziekte soms al aanwezig voor het begin van de aanvallen. EEG en visuele evoked potentials waren abnormaal. De meeste patiënten stierven voor de leeftijd van 3 jaar. Minder vaak kwam late presentatie voor, zelfs tot de leeftijd van 25 jaar. Sommige patiënten hadden ook visuele stoornissen. De leverpathologische bevindingen, waaronder vetveranderingen, abnormale architectuur van de galwegen en fibrose, waren niet gerelateerd aan anticonvulsieve therapie. Neuropathologie toonde ernstige corticale neurodegeneratie en astrocytose. In 12 van de 26 families in hun serie waren 2 of 3 broers en zussen aangedaan, waaronder een tweeling.

Frydman et al. (1993) rapporteerden de gevallen van 8 patiënten uit 2 families. Het begin in de eerste familie was prenataal; bij de 4 patiënten die werden onderzocht, werden ernstige microcefalie, intra-uteriene groeiachterstand en typische manifestaties van foetale akinesie, waaronder retrognathie, gewrichtsbeperkingen en misvorming van de borstkas, gevonden. De tweede familie presenteerde zich met een vroege infantiele vorm. Alle getroffen nakomelingen hadden micrognathie en 1 had bevindingen van foetale akinesie, vergelijkbaar met die gezien in de andere familie. De microcefalie was mild bij de geboorte en nam toe met de leeftijd. Refractaire neonatale convulsies, slikproblemen en longontsteking bemoeilijkten het klinisch beloop van de patiënten in beide families, en alle zuigelingen stierven voor de leeftijd van 20 maanden. Uitgebreide biochemische en metabole studies in beide families leverden normale resultaten op, en de diagnose werd ondersteund door het aantonen van uitgebreide progressieve hersenatrofie op computer tomografie en typische histologische bevindingen; bijvoorbeeld, de pariëtale cortex toonde sponsachtige toestand met focaal geaccentueerd ernstig verlies van neuronen. De cerebellaire cortex toonde een ernstig verlies van bijna alle granulaire cellen en persisterende Purkinje cellen. Anomalieën van dendritische arborisatie werden ook gezien. Beide families waren van Israëlisch-Arabische etniciteit en de ouders waren in beide gevallen volle neef en nicht.

Harding e.a. (1995) meldden de ongebruikelijke gevallen van 2 niet-verwante meisjes, 17 en 18 jaar oud, met een progressieve encefalopathie, visuele tekenen en symptomen, meerdere soorten medicijnresistente aanvallen, en leverfalen. Beeldvorming van de hersenen toonde laesies in de occipitale kwab, en het EEG toonde trage golven met polyspikes. Beide patiënten hadden een snel degeneratief beloop en overleden binnen 8 maanden na aanvang.

De Vries et al. (2007) rapporteerden 3 onverwante patiënten met het Alpers syndroom als gevolg van POLG mutaties. De leeftijd bij aanvang was 4 tot 8 maanden, en allen overleden op de leeftijd van 17 maanden. Allen vertoonden ernstig falen om te gedijen, ontwikkelingsachterstand, hypotonie, toevallen en leverinsufficiëntie. Twee hadden vertraagde cerebrale myelinisatie en 1 had cerebrale atrofie. Urinaire aminozuren vertoonden verschillende patronen, waaronder tussenproducten van de tricarbonzuurcyclus, 3-methylglutaconzuururie, ethylmalonzuururie, dicarbonzuururie en hoge lactaatniveaus. Alle 3 de patiënten hadden ook significante dalingen in ATP productie, consistent met een defect in mitochondriale oxidatieve fosforylering.

Wiltshire e.a. (2008) meldden een 17-jarig meisje met hardnekkige epilepsie en een recent begin van lichte onhandigheid. Mijlpalen in haar ontwikkeling, intelligentie, gezichtsvermogen en gehoor waren verder normaal. Gedurende de volgende 2 maanden had ze herhaalde opnames voor status epilepticus of encefalopathie, en vertoonde ze stapsgewijze neurologische verslechtering met geheugenstoornissen, onduidelijke spraak, en hemiparese. Behandeling met verschillende anti-epileptica ging gepaard met een progressieve achteruitgang van de lever. MRI bevindingen waren aanvankelijk normaal, maar toonden een progressieve afwijking met verhoogd signaal op T2-gewogen beelden in de corticale en subcorticale witte stof en basale ganglia. Ze overleed op de leeftijd van 17 jaar en 9 maanden aan ademhalingsfalen, secundair aan haar neurologische toestand. Genetische analyse identificeerde samengestelde heterozygote mutaties in het POLG-gen.

Onder 136 kinderen met een verscheidenheid aan ernstige neurologische afwijkingen, identificeerden Isohanni et al. (2011) 7 patiënten uit 6 families met samengestelde heterozygote POLG-mutaties. Het begin van de ziekte was acuut of subacuut, vaak met voorafgaande infectie. Allen hadden een ernstig encephalopathisch fenotype met hardnekkige epilepsie en leverbetrokkenheid, behalve 1 patiënt die geen leverbetrokkenheid had. Allen die blootgesteld waren aan valproaat ontwikkelden fatale levertoxiciteit. Isohanni et al. (2011) concludeerden dat, hoewel POLG-mutaties geen veel voorkomende oorzaak zijn van geïsoleerde epilepsie of ataxie bij kinderen, het POLG-gen moet worden onderzocht bij kinderen met een progressieve epileptische encefalopathie met leverbetrokkenheid.

Clinische variabiliteit

Kurt e.a. (2010) meldden 4 patiënten met een POLG-gerelateerde hepatocerebrale stoornis met psychomotorische vertraging, aanvallen en leveraandoeningen, het meest consistent met het syndroom van Alpers. Een onverwant meisje en jongen waren samengestelde heterozygoot voor de P1073L (174763.0022) en A467T (174763.0002) mutaties. Beiden hadden een ontwikkelingsachterstand. Het meisje was hypotoon bij de geboorte, en had later een klein gestalte, neurosensore slechthorendheid, coeliakie, leverdisfunctie met leverfibrose, en gastro-intestinale pseudoobstructie met dysmotiliteit, die doet denken aan de allelische aandoening MNGIE syndroom (MTDPS4B; 613662). Hersen-MRI toonde signaalafwijkingen in de basale ganglia en thalami. Zij overleed op de leeftijd van 9 jaar. De jongen had status epilepticus met coma, cholestase, optische atrofie, hyperplastische gastropathie met maagzweer, en overleed op de leeftijd van 3 jaar, 4 maanden. Bovendien waren 2 jongens samengestelde heterozygoot voor P1073L en W748S (174763.0013) en G848S (174763.0006), respectievelijk. Eén kind had een ernstige aandachtstekort/hyperactiviteitsstoornis met motorische en verbale tics, status epilepticus met coma en myoclonus, leverdisfunctie, en cavitatie in de kleine hersenen, thalamus, cerebellum, en basale ganglia. Hij overleed op de leeftijd van 13 jaar. Het andere kind had een slechte groei, hypotonie, toevallen en intestinale hypomotiliteit en overleed op de leeftijd van 10 maanden. Kurt et al. (2010) benadrukten de fenotypische variabiliteit geassocieerd met POLG-mutaties, en merkten op dat verschillende tekenen en symptomen kunnen voorkomen bij elke geassocieerde aandoening. Drie van de 4 kinderen hadden gastro-intestinale dysmotiliteit, wat suggereert dat de P1073L mutatie geassocieerd kan zijn met dat specifieke kenmerk.

Er zijn gevallen beschreven met een stoornis in het pyruvaatmetabolisme en de NADH-oxidatie (Gabreels et al. (1981, 1984)).

Bij een patiënt met mtDNA-depletie en het syndroom van Alpers vonden Naviaux et al. (1999) een algehele vermindering van de ademhalingsketen complex I, II/III, en IV activiteit en deficiëntie van de mitochondriale DNA polymerase gamma activiteit.

Gauthier-Villars et al. (2001) bevestigden de afwijkingen in de mitochondriale ademhalingsketen in de lever van 4 niet-verwante patiënten met het syndroom van Alpers. Eén patiënt had een complex I deficiëntie, een andere een complex IV deficiëntie, en 2 hadden een gecombineerde deficiëntie van complexen I en IV.

Naviaux en Nguyen (2004) rapporteerden 3 patiënten met het syndroom van Alpers die homozygoot waren voor een mutatie (E873X; 174763.0008) in het POLG-gen. Zij publiceerden later een correctie (Naviaux en Nguyen, 2005) waarin werd vermeld dat 2 getroffen patiënten uit 1 familie met het syndroom van Alpers samengestelde heterozygoot waren voor 2 mutaties in het POLG-gen: E873X en A467T (174763.0002). Naviaux en Nguyen (2005) verklaarden dat het bestaan van een gemeenschappelijke 4-bp insertie in het POLG-gen de onjuiste eerste resultaten opleverde. De klinische kenmerken van de familie waren beschreven door Naviaux et al. (1999).

In 4 patiënten met het syndroom van Alpers identificeerden Davidzon et al. (2005) samengestelde heterozygositeit voor 2 mutaties in het POLG-gen (174763.0006 en 174763.0013). Leverbiopten van 3 patiënten toonden mitochondriale DNA depletie variërend van 87 tot 94%, en alle 4 patiënten vertoonden verminderde activiteit van mtDNA-gecodeerde ademhalingsketen complexen.

Ferrari et al. (2005) identificeerden mutaties in het POLG-gen bij 8 patiënten met het syndroom van Alpers.

Nguyen et al. (2005) meldden een kind met het syndroom van Alpers dat homozygoot was voor de A467T-mutatie in het POLG-gen (174763.0002). In tegenstelling tot andere kinderen met de aandoening, vertoonde hij een late aanvang op de leeftijd van 8,5 jaar en overlijden op de leeftijd van 9 jaar.

In een studie van het cellulaire fenotype van 24 kinderen met biallelische POLG-mutaties, van wie 21 een klinische diagnose van het Alpers-syndroom hadden, vonden Ashley e.a. (2008) dat het cellulaire mtDNA-gehalte het genotype weerspiegelde. Degenen met mtDNA depletie in de lever en/of spieren hadden ten minste 1 missense of nonsense mutatie in een katalytisch domein, hetzij het polymerase of exonuclease gebied. Vier van de tien gedetailleerd geanalyseerde patiënten vertoonden een progressief, mozaïek patroon van mtDNA depletie in fibroblasten, en allen hadden biallelische mutaties in POLG katalytische domeinen. Deze patiënten hadden een ernstig klinisch fenotype met een vroeg begin vóór de leeftijd van 1 jaar, betrokkenheid bij de lever en overlijden na de leeftijd van 16 maanden. Hun cellen vertoonden defecten in de ademhalingsketen. Patiënten met 2 mutaties in de linker regio van het gen vertoonden geen mtDNA depletie en hadden het mildste fenotype met aanvang in de kindertijd of adolescentie en weinig leverbetrokkenheid. Uit de studie bleek ook dat het gemiddelde mtDNA-gehalte afnam bij seriële passage in celkweek bij patiënten met mtDNA-depletie. Ashley et al. (2008) stelden dat dit een gevolg was van het stagneren van de mtDNA-replicatie, wat erop wijst dat beide katalytische functies van POLG nodig zijn voor de mitochondriale replicatie.

Genetische Heterogeniteit

Wortmann et al. (2009) rapporteerden 3 onverwante patiënten, 2 van Nederlandse en 1 van Duitse afkomst, met milde intermitterende 3-methylglutaconzuururie geassocieerd met een hepatocerebraal syndroom. De eerste patiënte had een subepidermale bloeding en bilaterale milde periventriculaire leukomalacie bij de geboorte. Op de leeftijd van 3,5 maanden had ze epilepsie, hypertonie, en vertraagde psychomotorische ontwikkeling. Vanaf de leeftijd van 2 jaar, had ze onverklaarbare encefalopathische periodes met atonie, apneu’s, en stupor. Hersen MRI toonde milde periventriculaire leukomalacie, onregelmatig verbrede ventrikels, gracile corpus callosum, en gedeeltelijke pachygyria. Ze had ook voorbijgaande verhoging van leverenzymen, wat wijst op leverbetrokkenheid. Ze stierf aan cardiorespiratoir falen in een encephalopathische toestand op de leeftijd van 3 jaar. De tweede patiënt werd geboren bij een zwangerschapsduur van 26 weken met intra-uteriene groeiachterstand. Hij had een infantiele encephalopathie met epilepsie, vertraagde psychomotorische ontwikkeling, hypo- en hyperthermie, weerstand tegen pijn, en ernstig falen om te gedijen. Op de leeftijd van 9 jaar had hij een beroerte-achtige episode met hemiplegie na valproïnezuur toediening. Hij had ook multiorgan falen met lever disfunctie, maar herstelde. De derde patiënte had ernstige microcefalie, dysmorfe kenmerken, psychomotorische retardatie, geen ontwikkeling, hypotonie, epilepsie, en falen om te gedijen. Zij leed aan recidiverende episoden van hyperthermie, leverdisfunctie en hardnekkige toevallen, en overleed op de leeftijd van 2,5 jaar. Biochemische studies van al deze patiënten suggereerden een defect in de mitochondriale oxidatieve fosforylering. Hoewel een moleculaire basis voor de aandoening niet werd vastgesteld, merkten Wortmann et al. (2009) op dat de patiënten een vergelijkbaar fenotype hadden als de patiënten die werden gerapporteerd door De Vries et al. (2007), die het syndroom van Alpers hadden.

Zoals opgemerkt door Harding (1990) in een review van het Alpers syndroom, was er in het verleden veel verwarring over de nosologie, pathogenese, en diagnose van de ziekte. Sommige gerapporteerde gevallen leken te worden veroorzaakt door anoxie bij de geboorte of ziekte, terwijl andere gevallen familiair waren met normale geboorten. Men dacht ook dat hersenbeschadiging het gevolg was van hardnekkige toevallen of van leververgiftiging, en men dacht dat leverbeschadiging in sommige gevallen werd veroorzaakt door anticonvulsiva.