Pharmacotherapeutische groep: Geneesmiddelen gebruikt bij diabetes. Dipeptidyl peptidase 4 (DPP4) remmers, ATC-code: A10BH03
Werkingsmechanisme en farmacodynamische effecten
Saxagliptine is een zeer krachtige (Ki: 1,3 nM), selectieve, reversibele, competitieve, DPP4-remmer. Bij patiënten met type 2-diabetes leidde toediening van saxagliptine tot remming van de DPP4-enzymactiviteit gedurende een periode van 24 uur. Na een orale glucosebelasting resulteerde deze DPP4-remming in een 2- tot 3-voudige toename van de circulerende niveaus van actieve incretinehormonen, waaronder glucagon-achtig peptide-1 (GLP-1) en glucose-afhankelijk insulinotroop polypeptide (GIP), verlaagde glucagonconcentraties en verhoogde glucose-afhankelijke bètacelresponsiviteit, wat resulteerde in hogere insuline- en C-peptideconcentraties. De stijging van insuline uit pancreas-bètacellen en de daling van glucagon uit pancreas-alfacellen werden geassocieerd met lagere nuchtere glucoseconcentraties en verminderde glucose-excursie na een orale glucosebelasting of een maaltijd. Saxagliptine verbetert de glykemische controle door de nuchtere en postprandiale glucoseconcentraties bij patiënten met type 2-diabetes te verlagen.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
In gerandomiseerde, gecontroleerde, dubbelblinde klinische onderzoeken (inclusief ontwikkelings- en postmarketingervaring) zijn meer dan 17.000 patiënten met type 2-diabetes behandeld met saxagliptine.
Glykemische controle
Er zijn in totaal 4.148 patiënten met type 2-diabetes, waaronder 3.021 patiënten die met saxagliptine zijn behandeld, gerandomiseerd in 6 dubbelblinde, gecontroleerde klinische veiligheids- en werkzaamheidsonderzoeken die zijn uitgevoerd om de effecten van saxagliptine op de glykemische controle te evalueren. Behandeling met saxagliptine 5 mg eenmaal daags leidde tot klinisch relevante en statistisch significante verbeteringen in hemoglobine A1c (HbA1c), nuchtere plasmaglucose (FPG) en postprandiale glucose (PPG) in vergelijking met placebo in monotherapie, in combinatie met metformine (initiële of add-on therapie), in combinatie met een sulfonylureum, en in combinatie met een thiazolidinedion (zie tabel 2). Er was ook geen duidelijke verandering in lichaamsgewicht geassocieerd met saxagliptine. Verlagingen in HbA1c werden gezien in verschillende subgroepen, waaronder geslacht, leeftijd, ras en basislijn body mass index (BMI) en een hogere basislijn HbA1c was geassocieerd met een grotere aangepaste gemiddelde verandering vanaf de basislijn met saxagliptine.
Saxagliptine als monotherapie
Twee dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken met een duur van 24 weken werden uitgevoerd om de werkzaamheid en veiligheid van saxagliptine monotherapie bij patiënten met type 2 diabetes te evalueren. In beide studies zorgde eenmaal daagse behandeling met saxagliptine voor significante verbeteringen in HbA1c (zie tabel 2). De bevindingen van deze studies werden bevestigd met twee daaropvolgende 24 weken durende regionale (Aziatische) monotherapie studies waarin saxagliptine 5 mg werd vergeleken met placebo.
Saxagliptine add-on aan metforminetherapie
Een add-on aan metformine placebo-gecontroleerde studie van 24 weken werd uitgevoerd om de werkzaamheid en veiligheid van saxagliptine in combinatie met metformine te evalueren bij patiënten met inadequate glykemische controle (HbA1c 7-10%) op metformine alleen. Saxagliptine (n=186) gaf significante verbeteringen in HbA1c, FPG, en PPG vergeleken met placebo (n=175).
De verbeteringen in HbA1c, PPG, en FPG na behandeling met saxagliptine 5 mg plus metformine werden volgehouden tot week 102. De HbA1c-verandering voor saxagliptine 5 mg plus metformine (n=31) vergeleken met placebo plus metformine (n=15) was -0,8% in week 102.
Saxagliptine add-on bij metformine vergeleken met SU add-on bij metformine
Een 52 weken durend onderzoek werd uitgevoerd om de werkzaamheid en veiligheid van saxagliptine 5 mg in combinatie met metformine (428 patiënten) te evalueren in vergelijking met een sulfonylureum (glipizide, 5 mg getitreerd naar behoefte tot 20 mg, gemiddelde dosis van 15 mg) in combinatie met metformine (430 patiënten) bij 858 patiënten met inadequate glykemische controle (HbA1c 6.5%-10%) met alleen metformine. De gemiddelde dosis metformine bedroeg ongeveer 1900 mg in elke behandelingsgroep. Na 52 weken hadden de saxagliptine- en glipizidegroepen vergelijkbare gemiddelde reducties in HbA1c ten opzichte van de uitgangswaarde in de per-protocolanalyse (respectievelijk -0,7% vs. -0,8%, gemiddelde uitgangswaarde HbA1c van 7,5% voor beide groepen). De intent-to-treat analyse liet consistente resultaten zien. De daling in FPG was iets minder in de saxagliptine-groep en er waren meer stopzettingen (3,5% vs. 1,2%) wegens gebrek aan werkzaamheid op basis van FPG-criteria gedurende de eerste 24 weken van het onderzoek. Saxagliptine resulteerde ook in een significant lager percentage patiënten met hypoglykemie, 3% (19 voorvallen bij 13 proefpersonen) vs. 36,3% (750 voorvallen bij 156 patiënten) voor glipizide. Patiënten die werden behandeld met saxagliptine vertoonden een significante afname van het lichaamsgewicht ten opzichte van de uitgangswaarde, vergeleken met een gewichtstoename bij patiënten die glipizide kregen toegediend (-1,1 vs. +1,1 kg).
Saxagliptine add-on naast metformine vergeleken met sitagliptine add-on naast metformine
Een 18 weken durend onderzoek werd uitgevoerd om de werkzaamheid en veiligheid van saxagliptine 5 mg in combinatie met metformine (403 patiënten) te evalueren, vergeleken met sitagliptine 100 mg in combinatie met metformine (398 patiënten) bij 801 patiënten met inadequate glykemische controle op metformine alleen. Na 18 weken was saxagliptine niet-inferieur aan sitagliptine wat betreft de gemiddelde vermindering van HbA1c vanaf de uitgangswaarde in zowel de per-protocol- als de volledige analysesets. De reducties in HbA1c vanaf de uitgangswaarde voor saxagliptine en sitagliptine in de primaire per-protocol analyse waren respectievelijk -0,5% (gemiddeld en mediaan) en -0,6% (gemiddeld en mediaan). In de bevestigende volledige analyseset waren de gemiddelde reducties -0,4% en -0,6% respectievelijk voor saxagliptine en sitagliptine, met mediane reducties van -0,5% voor beide groepen.
Saxagliptine in combinatie met metformine als initiële therapie
Een 24 weken durende studie werd uitgevoerd om de werkzaamheid en veiligheid te evalueren van saxagliptine 5 mg in combinatie met metformine als initiële combinatietherapie bij behandelings-naïeve patiënten met inadequate glykemische controle (HbA1c 8-12%). Initiële therapie met de combinatie van saxagliptine 5 mg plus metformine (n=306) gaf significante verbeteringen in HbA1c, FPG, en PPG vergeleken met saxagliptine (n=317) of metformine alleen (n=313) als initiële therapie. Verlagingen in HbA1c van uitgangswaarde tot week 24 werden waargenomen in alle geëvalueerde subgroepen, gedefinieerd op basis van uitgangswaarde HbA1c, met grotere verlagingen waargenomen bij patiënten met een uitgangswaarde HbA1c ≥10% (zie tabel 2). Verbeteringen in HbA1c, PPG en FPG na initiële therapie met saxagliptine 5 mg plus metformine werden bestendigd tot Week 76. De HbA1c-verandering voor saxagliptine 5 mg plus metformine (n=177) vergeleken met metformine plus placebo (n=147) was -0,5% in week 76.
Saxagliptine add-on bij glibenclamide therapie
Een add-on placebogecontroleerde studie van 24 weken werd uitgevoerd om de werkzaamheid en veiligheid van saxagliptine in combinatie met glibenclamide te evalueren bij patiënten met inadequate glykemische controle bij inschrijving (HbA1c 7,5-10%) op een submaximale dosis glibenclamide alleen. Saxagliptine in combinatie met een vaste, intermediaire dosis van een sulfonylureum (glibenclamide 7,5 mg) werd vergeleken met titratie naar een hogere dosis glibenclamide (ongeveer 92% van de patiënten in de placebo plus glibenclamide groep werd geüpgraded naar een uiteindelijke totale dagelijkse dosis van 15 mg). Saxagliptine (n=250) zorgde voor significante verbeteringen in HbA1c, FPG, en PPG vergeleken met titratie naar een hogere dosis glibenclamide (n=264). Verbeteringen in HbA1c en PPG na behandeling met saxagliptine 5 mg werden bestendigd tot week 76. De HbA1c-verandering voor saxagliptine 5 mg (n=56) vergeleken met geüpgradueerde glibenclamide plus placebo (n=27) was -0,7% in week 76.
Saxagliptine add-on combinatietherapie met insuline (met of zonder metformine)
Er namen in totaal 455 patiënten met type 2-diabetes deel aan een 24 weken durend gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek om de werkzaamheid en veiligheid van saxagliptine in combinatie met een stabiele dosis insuline (basislijngemiddelde: 54.2 eenheden) bij patiënten met inadequate glykemische controle (HbA1c ≥ 7,5% en ≤ 11%) op insuline alleen (n=141) of op insuline in combinatie met een stabiele dosis metformine (n=314). Saxagliptine 5 mg add-on bij insuline met of zonder metformine gaf significante verbeteringen na 24 weken in HbA1c en PPG vergeleken met placebo add-on bij insuline met of zonder metformine. Vergelijkbare HbA1c-verlagingen ten opzichte van placebo werden bereikt bij patiënten die saxagliptine 5 mg add-on met insuline kregen, ongeacht het gebruik van metformine (-0,4% voor beide subgroepen). Verbeteringen ten opzichte van de uitgangswaarde van het HbA1c werden in de saxagliptine-toevoeging aan insuline-groep bestendigd in vergelijking met de placebo-toevoeging aan insuline-groep met of zonder metformine op week 52. De HbA1c-verandering voor de saxagliptinegroep (n=244) vergeleken met placebo (n=124) was -0,4% bij week 52.
Saxagliptin add-on to thiazolidinedione therapy
Een placebogecontroleerde studie van 24 weken werd uitgevoerd om de werkzaamheid en veiligheid van saxagliptin in combinatie met een thiazolidinedione (TZD) te evalueren bij patiënten met inadequate glykemische controle (HbA1c 7-10,5%) op TZD alleen. Saxagliptine (n=183) zorgde voor significante verbeteringen in HbA1c, FPG, en PPG vergeleken met placebo (n=180). Verbeteringen in HbA1c, PPG en FPG na behandeling met saxagliptine 5 mg werden bestendigd tot week 76. De HbA1c-verandering voor saxagliptine 5 mg (n=82) in vergelijking met TZD plus placebo (n=53) was -0,9% in week 76.
Saxagliptine add-on combinatietherapie met metformine en sulfonylureum
Er namen in totaal 257 patiënten met diabetes type 2 deel aan een 24 weken durende gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie om de werkzaamheid en veiligheid van saxagliptine (5 mg eenmaal daags) in combinatie met metformine plus sulfonylureum (SU) te evalueren bij patiënten met inadequate glykemische controle (HbA1c ≥ 7% en ≤ 10%). Saxagliptine (n=127) zorgde voor significante verbeteringen in HbA1c en PPG vergeleken met de placebo (n=128). De HbA1c-verandering voor saxagliptine vergeleken met placebo was -0,7% bij week 24.
Saxagliptine add-on bij dapagliflozin plus metforminetherapie
Een 24 weken durende gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie uitgevoerd bij patiënten met type 2 diabetes mellitus vergeleek saxagliptine 5 mg met placebo als add-on therapie bij personen met HbA1c 7-10,5% die werden behandeld met dapagliflozin (een SGLT2-inhibtor) en metformine. Patiënten die de initiële studieperiode van 24 weken voltooiden, kwamen in aanmerking voor deelname aan een gecontroleerde langetermijnstudie-extensie van 28 weken (52 weken).
De personen die werden behandeld met saxagliptine toegevoegd aan dapagliflozin en metformine (n=153) bereikten statistisch significant (p-waarde < 0,0001) grotere reducties in HbA1c versus de groep met placebo toegevoegd aan dapagliflozin plus metformine (n=162) na 24 weken (zie tabel 2). Het effect op HbA1c dat werd waargenomen bij week 24 werd gehandhaafd bij week 52. Het veiligheidsprofiel van saxagliptine toegevoegd aan dapagliflozin plus metformine in de langetermijnbehandelingsperiode was consistent met het profiel dat werd waargenomen in de 24-wekenbehandelingsperiode in dit onderzoek en in het onderzoek waarin saxagliptine en dapagliflozin gelijktijdig werden gegeven als add-on therapie aan patiënten die werden behandeld met metformine (hieronder beschreven).
Het percentage patiënten dat HbA1c < 7%
Het percentage patiënten dat HbA1c < 7% bereikte op week 24 was hoger in de saxagliptine 5 mg plus dapagliflozin plus metforminegroep 35.3% (95% CI ) vergeleken met de placebo plus dapagliflozin plus metforminegroep 23,1% (95% CI ). Het effect in HbA1c waargenomen in week 24 werd bestendigd in week 52.
Tabel 2 Belangrijkste werkzaamheidsresultaten van Onglyza 5 mg per dag in placebogecontroleerde monotherapieonderzoeken en in add-on combinatietherapietests
n=Gerandomiseerde patiënten (primaire werkzaamheid-intention-to-treat analyse) met beschikbare gegevens.
1 Placebogroep had uptitratie van glibenclamide van 7,5 tot 15 mg totale dagelijkse dosis.
2 Aangepast gemiddelde verandering vanaf uitgangswaarde gecorrigeerd voor uitgangswaarde (ANCOVA).
3 p<0,0001 vergeleken met placebo.
4 p=0,0059 vergeleken met placebo.
5 p=0,0157 vergeleken met placebo.
6 Metformine werd geüpgradueerd van 500 tot 2000 mg per dag naarmate het werd getolereerd.
7 Gemiddelde HbA1c-verandering is het verschil tussen de saxagliptine+metformine en metformine alleen groepen (p<0,0001).
8 Gemiddelde HbA1c-verandering is het verschil tussen de saxagliptine+metformine en metformine alleen groepen.
9 De gemiddelde HbA1c-verandering is het verschil tussen de saxagliptine+dapagliflozin+metformine- en dapagliflozin+metformine-groepen (p< 0,0001).
Saxagliptine en dapagliflozin add-on bij metforminetherapie
Een totaal van 534 volwassen patiënten met diabetes mellitus type 2 en onvoldoende glykemische controle op metformine alleen (HbA1c 8%-12%), namen deel aan deze 24 weken durende gerandomiseerde, dubbelblinde, actief vergelijkende gecontroleerde studie om de combinatie van saxagliptine en dapagliflozin, gelijktijdig toegevoegd aan metformine, te vergelijken met saxagliptine of dapagliflozin toegevoegd aan metformine. Patiënten werden gerandomiseerd naar een van de drie dubbelblinde behandelingsgroepen voor saxagliptine 5 mg en dapagliflozin 10 mg toegevoegd aan metformine, saxagliptine 5 mg en placebo toegevoegd aan metformine, of dapagliflozin 10 mg en placebo toegevoegd aan metformine.
De saxagliptine- en dapagliflozin-groep bereikten significant grotere reducties in HbA1c versus ofwel de saxagliptinegroep ofwel de dapagliflozin-groep na 24 weken (zie tabel 3).
Tabel 3 HbA1c op week 24 in actief-gecontroleerd onderzoek waarin de combinatie van saxagliptine en dapagliflozin tegelijk toegevoegd aan metformine werd vergeleken met saxagliptine of dapagliflozin toegevoegd aan metformine
1 LRM = longitudinale herhaalde metingen (gebruikmakend van waarden voorafgaand aan redding).
2 Gerandomiseerde en behandelde patiënten met baseline en ten minste 1 effectiviteitsmeting na baseline.
3 kleinste kwadraten gemiddelde aangepast voor baseline waarde.
4 p-waarde < 0,0001.
5 p-waarde=0,0166.
Participatie patiënten die HbA1c bereiken < 7%
Patiënten met nierfunctiestoornissen
Een 12 weken durende, multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie werd uitgevoerd om het behandelingseffect van saxagliptine 2.5 mg eenmaal daags vergeleken met placebo bij 170 patiënten (85 patiënten op saxagliptine en 85 op placebo) met type 2 diabetes (HbA1c 7,0-11%) en nierinsufficiëntie (matig ; ernstig ; of ESRD ). In deze studie kreeg 98,2% van de patiënten andere antihyperglykemische behandelingen (75,3% insuline en 31,2% orale antihyperglykemica; sommigen kregen beide). Saxagliptine verlaagde het HbA1c significant in vergelijking met placebo; de HbA1c-verandering voor saxagliptine was -0,9% in week 12 (HbA1c-verandering van -0,4% voor placebo). Verbeteringen in HbA1c na behandeling met saxagliptine 2,5 mg werden bestendigd tot week 52, maar het aantal patiënten dat 52 weken voltooide zonder wijziging van andere antihyperglykemische behandeling was laag (26 personen in de saxagliptinegroep versus 34 personen in de placebogroep). De incidentie van bevestigde hypoglykemische voorvallen was iets hoger in de saxagliptinegroep (9,4%) versus de placebogroep (4,7%), hoewel het aantal proefpersonen met een hypoglykemisch voorval niet verschilde tussen de behandelingsgroepen. Er was geen nadelig effect op de nierfunctie zoals bepaald door geschatte glomerulaire filtratiesnelheid of CrCL op week 12 en week 52.
Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus- Thrombolysis in Myocardial Infarction (SAVOR) Study
SAVOR was een CV uitkomstonderzoek bij 16.492 patiënten met HbA1c ≥6.5% en <12% (12959 met vastgestelde CV-ziekte; 3533 met alleen meervoudige risicofactoren) die werden gerandomiseerd naar saxagliptine (n=8280) of placebo (n=8212) toegevoegd aan regionale zorgstandaarden voor HbA1c en CV-risicofactoren. De studiepopulatie omvatte degenen ≥65 jaar (n=8561) en ≥75 jaar (n=2330), met normale of milde nierinsufficiëntie (n=13.916) evenals matige (n=2240) of ernstige (n=336) nierinsufficiëntie.
Het primaire veiligheids- (non-inferioriteit) en werkzaamheids- (superioriteit) eindpunt was een samengesteld eindpunt bestaande uit de tijd tot het eerste optreden van een van de volgende belangrijke ongunstige CV-gebeurtenissen (MACE): CV-dood, niet-fataal myocardinfarct, of niet-fatale ischemische beroerte.
Na een gemiddelde follow-up van 2 jaar voldeed de studie aan het primaire veiligheidseindpunt dat aantoont dat saxagliptine het cardiovasculaire risico bij patiënten met type 2-diabetes niet verhoogt in vergelijking met placebo wanneer het wordt toegevoegd aan de huidige achtergrondtherapie.
Er werd geen voordeel waargenomen voor MACE of mortaliteit door alle oorzaken.
Tabel 4: Primaire en secundaire klinische eindpunten per behandelingsgroep in de SAVOR-studie*
* Intent-to-treat populatie
† Hazard ratio gecorrigeerd voor nierfunctiecategorie op baseline en CVD-risicocategorie op baseline.
‡ p-waarde <0,001 voor noninferioriteit (op basis van HR <1,3) vergeleken met placebo.
§ p-waarde = 0.99 voor superioriteit (gebaseerd op HR <1,0) vergeleken met placebo.
# Gebeurtenissen stapelden zich consistent op in de loop van de tijd, en de gebeurtenispercentages voor Onglyza en placebo verschilden niet aanzienlijk in de loop van de tijd.
¶ Significantie niet getest.
Eén component van het secundaire samengestelde eindpunt, ziekenhuisopname voor hartfalen, kwam vaker voor in de saxagliptinegroep (3,5%) vergeleken met de placebogroep (2,8%), met nominale statistische significantie in het voordeel van placebo. Klinisch relevante factoren die een verhoogd relatief risico voorspellen bij behandeling met saxagliptine konden niet definitief worden geïdentificeerd. Proefpersonen met een hoger risico op ziekenhuisopname voor hartfalen, ongeacht de behandelingstoewijzing, konden worden geïdentificeerd aan de hand van bekende risicofactoren voor hartfalen, zoals een voorgeschiedenis van hartfalen op de basislijn of een verminderde nierfunctie. Proefpersonen met saxagliptine met een voorgeschiedenis van hartfalen of een verminderde nierfunctie op baseline hadden echter geen verhoogd risico ten opzichte van placebo voor de primaire of secundaire samengestelde eindpunten of sterfte door alle oorzaken.
A1C was lager met saxagliptine vergeleken met placebo in een verkennende analyse.
Pediatrische populatie
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft de verplichting uitgesteld om de resultaten in te dienen van onderzoeken met Onglyza in een of meer subgroepen van de pediatrische populatie bij de behandeling van diabetes mellitus type 2 (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
Verouderde populatie
In de subgroepen van de SAVOR-studie ouder dan 65 en ouder dan 75 jaar waren de werkzaamheid en veiligheid consistent met de totale onderzoekspopulatie.
SAVOR was een 52 weken durend onderzoek naar glykemische controle bij 720 oudere patiënten, de gemiddelde leeftijd was 72,6 jaar; 433 proefpersonen (60,1%) waren < 75 jaar oud, en 287 proefpersonen (39,9%) waren ≥ 75 jaar oud. Primair eindpunt was het percentage patiënten dat HbA1c < 7% bereikte zonder bevestigde of ernstige hypoglykemie. Er bleek geen verschil te zijn in het percentage responders: 37,9% (saxagliptine) en 38,2% (glimepiride) bereikten het primaire eindpunt. Een lager percentage patiënten in de saxagliptinegroep (44,7%) vergeleken met de glimepiridegroep (54,7%) bereikte een HbA1c-doel van 7,0%. Een lager percentage patiënten in de saxagliptinegroep (1,1%) vergeleken met de glimepiridegroep (15,3%) ondervond een bevestigd of ernstig hypoglykemisch voorval.