De krant werd voor het eerst gepubliceerd in 1728 door Samuel Keimer en was de tweede krant die in Pennsylvania werd uitgegeven onder de naam The Universal Instructor in all Arts and Sciences: en Pennsylvania Gazette, zinspelend op Keimer’s voornemen om in elk exemplaar een pagina van Ephraim Chambers’ Cyclopaedia, or Universal Dictionary of Arts and Sciences af te drukken. Op 2 oktober 1729 kochten Benjamin Franklin en Hugh Meredith de krant, kortten de naam in en lieten Keimer’s grandioze plan om de Cyclopaedia te drukken vallen. Franklin drukte niet alleen de krant, maar leverde ook vaak bijdragen aan de krant onder aliassen. Zijn krant werd al snel de meest succesvolle in de koloniën.
Op 6 augustus 1741 publiceerde Franklin een hoofdartikel over de overleden Andrew Hamilton, een advocaat en publieke figuur in Philadelphia met wie hij bevriend was geweest. Het hoofdartikel was vol lof over de man en toonde aan dat Franklin hem hoog had gewaardeerd.
Op 19 oktober 1752 publiceerde Franklin in The Pennsylvania Gazette een derde-persoonsverslag van zijn baanbrekende vliegerexperiment, zonder te vermelden dat hij het zelf had uitgevoerd.
Vooral een publicatie voor rubrieksadvertenties, kooplieden en particulieren vermeldden berichten over werkgelegenheid, verloren en gevonden goederen en te koop aangeboden artikelen; de krant herdrukte ook buitenlands nieuws. De meeste vermeldingen hadden betrekking op reisverhalen.
Deze krant zou, naast andere primeurs, de eerste politieke spotprent in Amerika drukken, Join, or Die, van de hand van Franklin zelf. De publicatie werd in 1800 gestaakt, tien jaar na Franklins dood.
Er wordt beweerd dat de krant later, in 1821, opnieuw verscheen als de Saturday Evening Post.
Er zijn drie exemplaren van de originele uitgave bekend, die in het bezit zijn van de Historical Society of Pennsylvania, de Library Company of Philadelphia, en de Wisconsin State Historical Society.
Heden ten dage wordt The Pennsylvania Gazette gebruikt door een niet-verwant tweemaandelijks alumni-tijdschrift van de Universiteit van Pennsylvania, die Franklin oprichtte en als trustee diende.
Archieven zijn tegen betaling online beschikbaar.